チカグレロル

🧠 全体像：チカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） は経口P2Y12拮抗薬の中で唯一プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） ではなく直接活性を持ち、かつ可逆的という点でクロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）・プラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）（どちらもプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）・不可逆的）と対極にある。代謝を介さないため効果発現が速く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） も小さいが、この「可逆的」という性質自体が呼吸困難という他のP2Y12拮抗薬にはない特徴的副作用の原因になる。1日2回投与という飲み方の違いも、可逆的＝血中濃度が下がると効果が切れることの裏返しである。

薬効群の中での位置づけ

⭐ チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） とカングレロル cangrelor カングレロル（cangrelor） cangrelor（カングレロル） は「可逆的・直接活性」という機序を共有する経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） とIV薬の関係にある。カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） 投与中はチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） へそのまま切り替えられるが、クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）・プラスグレルprasugrel プラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル） のような不可逆的プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） へ切り替える際は、カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） が受容体を占拠したままだと活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が結合できないため、投与終了と同時（またはボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） 直後）に負荷投与するタイミング調整が必要になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ticagrelor'>チカグレロル</span>を経口摂取（代謝を介さず活性）"] --> B["血小板P2Y12受容体の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric site'>アロステリック部位</span>に可逆的に結合"]
    B --> C["ADPによるGi活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>抑制を遮断"]
    C --> D["血小板内cAMP↑→凝集抑制"]
    D --> E["血中濃度が下がれば結合も外れ効果が消失"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>（AR-C124910XX）も同様の作用を持つ"] --> C

💡 可逆的阻害reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害） は「切れ味の良さ」と「効果の短さ」を両立させる代わりに、代謝物であるアデノシンの分解抑制という副次作用 collateral effect 副次作用（collateral effect） collateral effect（副次作用） を持つ。 チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） とその代謝物は赤血球のアデノシン取り込みを阻害し、局所のアデノシン濃度を上げる。これが気道の迷走神経終末 vagal nerve terminal 迷走神経終末（vagal nerve terminal） vagal nerve terminal（迷走神経終末） を刺激して呼吸困難を起こすと考えられており、器質的organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的） な気管支攣縮 bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm） bronchospasm（気管支攣縮） ではないため多くは投与継続下でも軽快する。

薬物動態

適応

アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）との併用で、急性冠症候群acute coronary syndrome急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群）と心筋梗塞既往のアテローム血栓イベント atherothrombotic event アテローム血栓イベント（atherothrombotic event） atherothrombotic event（アテローム血栓イベント） の二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） に使う。米国の添付文書は、PCIの有無を区別せず急性冠症候群 acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome） acute coronary syndrome（急性冠症候群） と心筋梗塞既往を適応とし、糖尿病を合併する冠動脈疾患での初発予防や、軽症の急性虚血性脳卒中 acute ischemic stroke急性虚血性脳卒中（acute ischemic stroke） acute ischemic stroke（急性虚血性脳卒中）・高リスクTIAも適応に含む¹²。

⚠️ 日本の効能は欧米より狭い。 日本の電子添文は、90 mg錠をPCIが適用されるACS（不安定狭心症unstable angina不安定狭心症（unstable angina）unstable angina（不安定狭心症）・非ST上昇心筋梗塞・ST上昇心筋梗塞）に限り、さらに「アスピリンを含む2剤併用療法が適切で、かつ、アスピリンと併用する他の抗血小板 antiplatelet 抗血小板（antiplatelet） antiplatelet（抗血小板） 剤の投与が困難な場合に限る」と定める。冠動脈造影coronary angiography 冠動脈造影（coronary angiography）coronary angiography（冠動脈造影） でPCIを適用しない（保存的治療・冠動脈バイパス術coronary artery bypass grafting (CABG)冠動脈バイパス術（coronary artery bypass grafting (CABG)）coronary artery bypass grafting (CABG)（冠動脈バイパス術））と決まったら、以後の投与は控える。60 mg錠は、リスク因子（65歳以上、薬物療法を要する糖尿病、2回以上の心筋梗塞既往、多枝病変、末期でない慢性腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害））を1つ以上もつ陳旧性心筋梗塞 old myocardial infarction 陳旧性心筋梗塞（old myocardial infarction） old myocardial infarction（陳旧性心筋梗塞） のうちアテローム血栓症 atherothrombosis アテローム血栓症（atherothrombosis） atherothrombosis（アテローム血栓症） のリスクが特に高い場合の効能である³。「PCIを行わないACSにも使える」「ACS全般で使える」は欧米の適応であり、日本の添付文書の効能とは異なる。

用法・用量

ACSでは初回180 mg、以後の維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） は90 mgを1日2回で、アスピリン（維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） 81〜100 mg/日）と併用する³（米国の添付文書は75〜100 mg/日²）。陳旧性心筋梗塞old myocardial infarction 陳旧性心筋梗塞（old myocardial infarction）old myocardial infarction（陳旧性心筋梗塞） （60 mg錠）は1回60 mgを1日2回で、投与期間はアテローム atheroma アテローム（atheroma） atheroma（アテローム） 血栓性イベントと出血のリスクを見て症例ごとに決め、心筋梗塞の発症後1年未満での有効性・安全性は確立していない³。P2Y12阻害薬P2Y12 inhibitor P2Y12阻害薬（P2Y12 inhibitor）P2Y12 inhibitor（P2Y12阻害薬） どうしの負荷量・維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） と手術前の中止期間（日本の電子添文では5日以上前が望ましい）の比較は抗血小板療法antiplatelet therapy 抗血小板療法（antiplatelet therapy）antiplatelet therapy（抗血小板療法） と適応を正本とする。飲み忘れたときは次の予定時間に通常どおり1回分を服用し、1度に2回分を服用しない³。

禁忌・注意

• 禁忌（日本の電子添文）：出血している患者（頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）・消化管出血・血友病等）、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） の既往、中等度〜重度の肝障害、過敏症の既往、強いCYP3A阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）、コビシスタットcobicistat コビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット） を含む薬剤など）または強いCYP3A誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、フェニトイン、セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） 含有食品など）の投与中。前者は血中濃度の著しい上昇、後者は効果の減弱を起こす³
• ⚠️ 突然の呼吸困難が出現した場合、心不全・気胸など他の原因を除外したうえでチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） の副作用と判断する。 多くは軽度で継続投与下に軽快するが、症状が改善しなければ中止し、他のP2Y12拮抗薬へ変更する。COPD・気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） など呼吸困難を起こしうる患者への投与は避けることが望ましい（日本の電子添文）³
• 脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞）・TIAの既往のある患者と、洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・2〜3度房室ブロックなど徐脈のリスクが高い患者への投与は避けることが望ましい（日本の電子添文。禁忌ではない）³
• 1日2回の服薬遵守 medication adherence 服薬遵守（medication adherence） medication adherence（服薬遵守） が効果維持に直結する（可逆的なため飲み忘れで効果が早く切れる）

副作用

まとめ

• 経口P2Y12拮抗薬で唯一「直接活性・可逆的」。代謝を介さないため効果発現が速く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が小さい。
• 可逆的であるがゆえに1日2回投与が必要で、アデノシン代謝抑制を介した呼吸困難が特徴的な副作用になる。
• クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）・プラスグレルprasugrel プラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル） （プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）・不可逆的）とは作用機序の対極にあり、CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） の影響を受けにくい。
• 欧米ではPCIの有無を問わずACS全般に使えるが、日本ではPCIが適用されるACSで他の抗血小板 antiplatelet 抗血小板（antiplatelet） antiplatelet（抗血小板） 剤の投与が困難な場合に限られる（90 mg錠）。ほかに、リスク因子をもつ陳旧性心筋梗塞 old myocardial infarction 陳旧性心筋梗塞（old myocardial infarction） old myocardial infarction（陳旧性心筋梗塞） に60 mg錠を1日2回用いる。
• カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） （IV・可逆的）と機序を共有し、カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） からの切り替えが直接可能な数少ない経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） である。