血栓性血小板減少性紫斑病と溶血性尿毒症症候群

🧠 全体像：血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） は、微小血管内の血小板血栓 platelet plug 血小板血栓（platelet plug） platelet plug（血小板血栓） によって微小血管障害性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia, MAHA微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）・血小板減少・臓器障害を来す病態群である。血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） は重度のADAMTS13活性 ADAMTS13 activity ADAMTS13活性（ADAMTS13 activity） ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性） 低下、溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）は志賀毒素 Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin） Shiga toxin（志賀毒素） や補体制御異常が中心であり、初期治療が異なるため迅速な鑑別が必要である。

TMAを疑う所見

古典的なTTPの「発熱・神経症状・腎障害・MAHA・血小板減少」の5徴がすべて揃うのは少ない。MAHAと原因不明の血小板減少だけでもTTPを疑い、5徴を待たない。

血小板が消費されてもPT・APTT・フィブリノゲンは概ね保たれるので、これらが崩れていればDICを考える。DICは常に基礎疾患の帰結であり、TMAと違って治療の第一は原因の制御である（播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固））。妊娠関連、悪性高血圧malignant hypertension悪性高血圧（malignant hypertension）malignant hypertension（悪性高血圧）、薬剤、移植、自己免疫疾患、感染もTMAと同じ表現型を示しうる。

血栓性血小板減少性紫斑病

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADAMTS13 activity'>ADAMTS13活性</span>の著明な低下"] --> B["超<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight'>高分子量</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor (vWF)'>von Willebrand因子</span>マルチマーが残存"]
    B --> C["血小板の過剰な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>・凝集"]
    C --> D["微小血管内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet plug'>血小板血栓</span>"]
    D --> E["赤血球の機械的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>破砕</span>：MAHA"]
    D --> F["血小板消費"]
    D --> G["脳・心臓・腎臓などの虚血"]

• 免疫性TTPimmune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura 免疫性TTP（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura）immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura（免疫性TTP） （immune TTP：iTTP）：ADAMTS13に対する自己抗体による。成人TTPの大部分を占める。
• 先天性TTPcongenital thrombotic thrombocytopenic purpura 先天性TTP（congenital thrombotic thrombocytopenic purpura）congenital thrombotic thrombocytopenic purpura（先天性TTP） （congenital TTP：cTTP）：ADAMTS13遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による。

診断

治療前（血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） や血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） の投与前）にADAMTS13活性 ADAMTS13 activity ADAMTS13活性（ADAMTS13 activity） ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性） とインヒビター検体を採取する。ADAMTS13活性ADAMTS13 activity ADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性） 10%（10 IU/dL）未満が重度欠乏の診断カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） でTTPを強く支持するが、結果を待って治療を遅らせてはならない。10〜20%はグレーゾーンで臨床判断を要し、20%超ならHUSなど他のTMAを再考する。測定法で性能が違い、FRETS-VWF73蛍光基質法 fluorogenic substrate assay 蛍光基質法（fluorogenic substrate assay） fluorogenic substrate assay（蛍光基質法） は感度94%・特異度99%だが、ELISA法は感度69%にとどまる。¹結果が直ちに得られない場合は、血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）、溶血所見、腎機能、がん・移植歴、MCV、INRなどを用いるPLASMICスコア PLASMIC score PLASMICスコア（PLASMIC score） PLASMIC score（PLASMICスコア） が事前確率 pretest probability 事前確率（pretest probability） pretest probability（事前確率） の推定に役立つ。² ただしPLASMICやFrenchなどの臨床予測スコア clinical prediction score 臨床予測スコア（clinical prediction score） clinical prediction score（臨床予測スコア） は合併症のない成人を対象に設計されており、小児や、妊娠・活動性の悪性腫瘍・敗血症・臓器または組織の移植を合併する患者では信頼性 reliability 信頼性（reliability） reliability（信頼性） が下がる。¹

治療

flowchart TD
    A["TTPを臨床的に強く疑う"] --> B["ADAMTS13検体を治療前に採取"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>を直ちに開始"]
    C --> D["副腎皮質ステロイド"]
    D --> E["iTTPで早期のリツキシマブ併用を検討"]
    D --> F["iTTPで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caplacizumab'>カプラシズマブ</span>を早期併用"]
    E --> G["血小板・溶血・臓器障害を連日評価"]
    F --> G

• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） は自己抗体を除去し、ADAMTS13を補充する。すぐに始められない施設では、実施できる施設への搬送を急ぎ、待機elective 待機（elective）elective（待機） 中は血漿輸注 plasma infusion 血漿輸注（plasma infusion） plasma infusion（血漿輸注） を検討する。
• iTTPでは血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） と副腎皮質ステロイドに加え、リツキシマブの早期併用を検討する。ISTH 2020ガイドラインは、急性期の治療的血漿交換 therapeutic plasma exchange 治療的血漿交換（therapeutic plasma exchange） therapeutic plasma exchange（治療的血漿交換） へのステロイド追加を強い推奨、リツキシマブとカプラシズマブ caplacizumab カプラシズマブ（caplacizumab） caplacizumab（カプラシズマブ） の追加を条件付き推奨とした（全11推奨、エビデンスの確実性は非常に低い〜中等度）。³
• カプラシズマブcaplacizumab カプラシズマブ（caplacizumab）caplacizumab（カプラシズマブ） は抗VWF A1ドメインA1 domain A1ドメイン（A1 domain）A1 domain（A1ドメイン） のナノボディ nanobody ナノボディ（nanobody） nanobody（ナノボディ） で、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） と血小板の結合を阻害し、iTTPの微小血栓形成 microthrombus formation 微小血栓形成（microthrombus formation） microthrombus formation（微小血栓形成） を速やかに抑える。血小板回復を早め、増悪・早期再発を減らす一方、出血リスクに注意する。² 145例の二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） HERCULES試験では、血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） が正常化するまでの期間の中央値が2.69日対2.88日（P=0.01）と短く、TTP関連死・TTP再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃）・血栓塞栓イベントの複合が12%対49%（74%減）に減り、試験期間中のTTP再発は67%少なかった。⁴ 全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） への利益と費用対効果 cost-effectiveness 費用対効果（cost-effectiveness） cost-effectiveness（費用対効果） は、なお議論が残る。
• 血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） は血栓を悪化させ得るため、生命を脅かす出血や緊急手技などを除き避ける。
• cTTPの寛解維持 maintenance of remission 寛解維持（maintenance of remission） maintenance of remission（寛解維持） では、利用可能な地域で遺伝子組換えADAMTS13製剤 recombinant ADAMTS13 遺伝子組換えADAMTS13製剤（recombinant ADAMTS13） recombinant ADAMTS13（遺伝子組換えADAMTS13製剤） を新鮮凍結血漿 fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)） fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） より優先し、利用できない場合は血漿補充を行う。2025年のISTH焦点改訂がこれを強い推奨として新設し、iTTPの推奨は新しい報告を検討したうえで据え置いた。⁵

溶血性尿毒症症候群

補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） TMAに単一の確定検査はなく、TTP・STEC-HUS・二次性TMAsecondary thrombotic microangiopathy 二次性TMA（secondary thrombotic microangiopathy）secondary thrombotic microangiopathy（二次性TMA） を迅速に除外しつつ、補体・遺伝学的検査を補助的に用いる。⁶ 下痢を伴わないHUSや、遷延・再発するTMAではこの病型を考え、感染性検査、ADAMTS13、補体の評価を並行して、専門医とC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） による補体阻害療法 complement inhibition therapy 補体阻害療法（complement inhibition therapy） complement inhibition therapy（補体阻害療法） を検討する。エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） は補体介在性 complement-mediated 補体介在性（complement-mediated） complement-mediated（補体介在性） （非典型）HUSで血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） と腎機能を改善する病型特異的な治療であり、STEC-HUSでは同じ位置づけにない。この2つを分けて考える理由はここにある。⁷

STEC-HUSでの注意点

• 便培養stool culture便培養（stool culture）stool culture（便培養）、志賀毒素検査Shiga toxin testing 志賀毒素検査（Shiga toxin testing）Shiga toxin testing（志賀毒素検査） またはPCRを早期に提出する。
• 脱水を避け、腎機能、尿量、電解質、血圧、溶血、血小板を反復評価し、水分・電解質・血圧を厳密に管理する。
• STEC感染が疑われる場合、抗菌薬と止瀉薬 antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal） antidiarrheal（止瀉薬） （腸管運動抑制薬antimotility agent腸管運動抑制薬（antimotility agent）antimotility agent（腸管運動抑制薬））はHUSの危険を高め得るため原則避ける。抗菌薬は薬剤や投与時期によって毒素の放出を増やす可能性がある。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） はSTEC-HUSの標準治療ではなく、ルーチンで行う根拠はない。
• エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） は重症例で検討されることがあるが、重症の小児STEC-HUSでも神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 予後の改善は確立しておらず、標準治療としては確立していない。⁸

TTPとHUSの要点比較

まとめ

• MAHAと血小板減少を認めたらTMAを考え、DICなどを並行して鑑別する。
• TTPは5徴が揃うのを待たず、ADAMTS13検体採取後に血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） を直ちに開始する。
• 下痢後の腎優位TMAではSTEC-HUSを考え、便検査stool examination 便検査（stool examination）stool examination（便検査） と慎重な支持療法を行う。
• 補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） TMAではC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） が中心となり、病型の迅速な見極めが臓器予後を左右する。