溶血性尿毒症症候群

🧠 全体像：溶血性尿毒症症候群HUS溶血性尿毒症症候群（HUS）HUS（溶血性尿毒症症候群）は、微小血管障害性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia, MAHA微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）・血小板減少・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）の三徴を示す血栓性微小血管症TMA血栓性微小血管症（TMA）TMA（血栓性微小血管症）である。小児に多い志賀毒素産生大腸菌STEC志賀毒素産生大腸菌（STEC）STEC（志賀毒素産生大腸菌）関連HUSは血性下痢の後に内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）から発症し支持療法が中心だが、下痢を伴わない・再発する・家族歴がある非典型例では補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の制御異常による非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）（aHUS）を疑い、C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）による補体阻害療法complement inhibition therapy補体阻害療法（complement inhibition therapy）complement inhibition therapy（補体阻害療法）へ速やかに切り替える必要がある。ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）が正常であることがTTPとの鍵となる鑑別点である。

病態

HUSは中心病態core pathology中心病態（core pathology）core pathology（中心病態）が異なる複数の病型からなるが、いずれも内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）→血小板血栓platelet plug血小板血栓（platelet plug）platelet plug（血小板血栓）→溶血・腎障害という共通の最終経路をたどる。

• STEC-HUS（志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）関連HUS）：最多の病型。志賀毒素産生大腸菌Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)志賀毒素産生大腸菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)）Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)（志賀毒素産生大腸菌）（O157:H7など）の腸炎後、吸収された志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）が腎糸球体内皮glomerular endothelium糸球体内皮（glomerular endothelium）glomerular endothelium（糸球体内皮）細胞・腸管上皮細胞enterocyte腸管上皮細胞（enterocyte）enterocyte（腸管上皮細胞）のGb3受容体に結合し、細胞内に取り込まれてリボソームを切断しタンパク質合成を阻害する。内皮細胞が障害・活性化されると血小板・凝固因子が引き寄せられて微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）が形成され、腎糸球体を中心に虚血性障害が起こる。
• 肺炎球菌関連HUS：肺炎球菌のノイラミニダーゼneuraminidaseノイラミニダーゼ（neuraminidase）neuraminidase（ノイラミニダーゼ）が赤血球・血小板・糸球体内皮glomerular endothelium糸球体内皮（glomerular endothelium）glomerular endothelium（糸球体内皮）の細胞膜表面を修飾し、通常は隠れているThomsen-Friedenreich抗原Thomsen-Friedenreich antigenThomsen-Friedenreich抗原（Thomsen-Friedenreich antigen）Thomsen-Friedenreich antigen（Thomsen-Friedenreich抗原）を露出させる。これに対する既存のIgM抗体が結合し、抗原抗体反応antigen-antibody reaction抗原抗体反応（antigen-antibody reaction）antigen-antibody reaction（抗原抗体反応）を介して溶血・血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）・内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）を起こす。直接クームス試験direct Coombs test直接クームス試験（direct Coombs test）direct Coombs test（直接クームス試験）（直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験）、DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT））が陽性になり得る点でSTEC-HUSと異なる。
• 非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）（aHUS、補体介在性HUScomplement-mediated HUS補体介在性HUS（complement-mediated HUS）complement-mediated HUS（補体介在性HUS））：補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の制御分子（補体H因子complement factor H補体H因子（complement factor H）complement factor H（補体H因子）、I因子、膜補因子蛋白membrane cofactor protein (MCP/CD46)膜補因子蛋白（membrane cofactor protein (MCP/CD46)）membrane cofactor protein (MCP/CD46)（膜補因子蛋白）MCP/CD46など）の遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）、あるいはH因子complement factor HH因子（complement factor H）complement factor H（H因子）に対する自己抗体により、補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の活性化に歯止めがかからなくなる。慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）に亢進した補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）が内皮細胞を持続的に傷害し、微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）形成を来す。感染・妊娠・移植・特定の薬剤が引き金となって表面化することが多い。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='STEC'>志賀毒素産生大腸菌</span>腸炎"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Shiga toxin'>志賀毒素</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular endothelium'>糸球体内皮</span>細胞のGb3受容体に結合"]
    B --> C["リボソーム切断によるタンパク質合成阻害・内皮<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell injury'>細胞障害</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial activation'>内皮活性化</span>：血小板・凝固因子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>"]
    D --> E["糸球体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microthrombi'>微小血栓</span>の形成"]

    F["補<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body plan'>体制</span>御分子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement factor H'>H因子</span>・I因子・MCP）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic abnormality'>遺伝的異常</span><br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement factor H'>H因子</span>自己抗体"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative complement pathway'>補体第二経路</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic'>慢性的</span>な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperactivation'>過剰活性化</span>"]
    G --> H["持続的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>"]
    H --> E

    E --> I["赤血球が血栓に衝突して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>破砕</span>：MAHA"]
    E --> J["血小板の消費：血小板減少"]
    E --> K["糸球体微小循環障害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>"]

💡 STEC-HUSは志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）という急性の外因性トリガーが内皮を直接障害するのに対し、aHUSは補体制body plan体制（body plan）body plan（体制）御分子の異常という慢性・内因性の素因が持続的に内皮を傷害し続ける点が本質的に異なる。この違いが、STEC-HUSでは支持療法だけで自然軽快することが多いのに対し、aHUSでは補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）による標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）が必要になる理由である。

⚠️ ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）はいずれの病型でも正常〜軽度低下にとどまる。ADAMTS13の重度欠乏（多くは10%未満）はTTPを示唆する所見であり、HUSでは通常認めない¹。

臨床像

• STEC-HUS：多くは小児（特に5歳未満）。汚染された食肉・生野菜・未殺菌乳unpasteurized milk未殺菌乳（unpasteurized milk）unpasteurized milk（未殺菌乳）製品などの摂取、または動物・ヒトとの接触後、3〜4日の潜伏期を経て水様性下痢が始まり、しばしば血性下痢（bloody diarrhea）に移行する。下痢発症から数日〜1週間程度で蒼白、乏尿・無尿anuria無尿（anuria）anuria（無尿）、浮腫、易疲労感fatigability易疲労感（fatigability）fatigability（易疲労感）、易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）などHUS症状が出現する。
• 肺炎球菌関連HUS：重症肺炎severe pneumonia重症肺炎（severe pneumonia）severe pneumonia（重症肺炎）・膿胸empyema膿胸（empyema）empyema（膿胸）・髄膜炎などの侵襲性肺炎球菌感染症に続発する。
• 非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）（aHUS）：下痢を伴わない発症、緩徐な経過での血小板減少・貧血・腎障害、家族歴、再発、妊娠・感染・移植後の発症などが示唆所見となる。神経症状、心筋障害、膵炎など腎外の多臓器障害を伴うことがある点はTTPと似るが、機序は補体を介する点で異なる。

診断

TMAの三徴の確認

血算・末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）で貧血・血小板減少・破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）を確認する。LDH上昇、間接ビリルビン上昇、網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）上昇、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下は溶血の裏付けとなる。PT・aPTT・フィブリノゲンは通常ほぼ正常であり、著明な異常があればDICを再考する。

TTPとの鑑別

⭐ ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）が正常またはごく軽度低下であることが、HUSをTTP（重度欠乏、多くは<10%）と鑑別する最重要所見key finding重要所見（key finding）key finding（重要所見）である¹。事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）が高くない場合や治療反応が乏しい場合は、ADAMTS13検体を確保のうえTTPを念頭に置いた評価も並行する。

病型の鑑別（STEC-HUS vs aHUS）

検査の進め方

• 便培養・志賀毒素検査Shiga toxin testing志賀毒素検査（Shiga toxin testing）Shiga toxin testing（志賀毒素検査）：血性下痢を伴う小児では最優先で提出する（便培養、志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）の免疫学的検査、PCRによる志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）遺伝子検出）。
• 補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）検査：下痢を伴わない発症、非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的）な経過、再発例、家族歴がある例では、補体C3・C4、H因子complement factor HH因子（complement factor H）complement factor H（H因子）・I因子・MCP(CD46)の定量、H因子complement factor HH因子（complement factor H）complement factor H（H因子）自己抗体、関連遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を専門施設で行い、aHUSを支持する所見を探す。
• 腎機能・電解質・尿検査：血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）、電解質（特にカリウム）、尿量、血圧、尿蛋白・血尿を評価し、腎障害の重症度と腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）の適応を判断する。

flowchart TD
    A["貧血＋血小板減少＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>を認める"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>破砕赤血球</span>を確認：TMAを疑う"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADAMTS13 activity'>ADAMTS13活性</span>を確認"]
    C -->|"重度低下（多くは<10%）"| D["TTPとして緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>を検討"]
    C -->|"正常〜軽度低下"| E["HUSとして評価継続"]
    E --> F{"血性下痢が先行するか"}
    F -->|"はい"| G["便培養・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Shiga toxin testing'>志賀毒素検査</span>を提出"]
    G -->|"STEC陽性"| H["STEC-HUSとして支持療法を開始"]
    F -->|"いいえ、または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical course'>非典型的経過</span>・再発・家族歴"| I["補体C3・H/I因子・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>を提出"]
    I -->|"補体異常を支持"| J["aHUSとして<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C5 inhibitor'>C5阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eculizumab'>エクリズマブ</span>等）を検討"]
    H --> K["重症例・治療反応不良例では補体評価も追加"]

治療

STEC-HUS：支持療法が中心

• 輸液・電解質管理：循環血漿量circulating plasma volume循環血漿量（circulating plasma volume）circulating plasma volume（循環血漿量）の適正化と過剰輸液fluid overload過剰輸液（fluid overload）fluid overload（過剰輸液）の回避の両方に注意し、電解質異常・高血圧を管理する。
• 輸血：症候性貧血には赤血球輸血を行う。⚠️ 血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）は原則として避ける（重篤な出血や侵襲的処置invasive procedure侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置）が必要な場合に限り慎重に検討する）。血小板を補充すると微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）形成を悪化させ得る点はTTPと共通する。
• 腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）：難治性高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、重症代謝性アシドーシス、肺水腫、尿毒症uremia尿毒症（uremia）uremia（尿毒症）症状（脳症、心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）など）を認める場合に導入する。
• ⚠️ 抗菌薬投与は原則として避ける：STEC腸炎に対する抗菌薬治療は、傷害・死滅した菌体からの志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）放出を増加させ、HUS発症・重症化のリスクを高める可能性が指摘されている。方法論の質が高い研究に限ったメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）でもHUS発症オッズ比odds ratio, ORオッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比）が2.24倍と有意に上昇しており²、確定・疑い例suspected case疑い例（suspected case）suspected case（疑い例）を問わず、他の感染症治療上どうしても必要な場合を除きルーチンには投与しない。同様の理由で腸管運動抑制薬（止瀉薬antidiarrheal止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬））も血性下痢の症例では避ける。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）は標準治療ではない：典型的なSTEC-HUSに血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）をルーチンに行う根拠は確立していない。
• 補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）等）のSTEC-HUSへの使用は、急性期の腎予後を明確に改善するという十分なエビデンスが確立しておらず、ルーチン適応ではない。重症・遷延例で個別に専門医と検討され得る。

非典型HUS（aHUS）：補体阻害療法が中心

• C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）：エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）、より半減期の長いラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ）といった補体C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）が第一選択治療であり³、診断後できるだけ早期（多くは24〜48時間以内を目標）に開始する。溶血所見（LDH上昇、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下、破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球））と腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）を確認できれば、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）の結果を待たずに開始を検討する。
• ⚠️ 髄膜炎菌感染予防：C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）は終末補体経路を遮断するため莢膜形成菌encapsulated bacteria莢膜形成菌（encapsulated bacteria）encapsulated bacteria（莢膜形成菌）（特に髄膜炎菌）による重症感染のリスクが上昇する。投与前の髄膜炎菌ワクチンMeningococcal vaccines髄膜炎菌ワクチン（Meningococcal vaccines）Meningococcal vaccines（髄膜炎菌ワクチン）接種（緊急時は抗菌薬併用でカバーしつつ投与）を行い、投与中も注意深く経過観察する。
• 治療反応や補体遺伝子変異のパターンに応じて、治療期間（生涯継続か中止可能か）を専門医と個別に判断する。

まとめ

• HUSはMAHA・血小板減少・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）の三徴を示すTMAで、STEC-HUS（志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）による内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）、小児に多い）と非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）（aHUS、補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の制御異常）に大別される。
• ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）が正常〜軽度低下であることがTTP（重度欠乏）との鍵となる鑑別点である。
• STEC-HUSは血性下痢後の発症が典型的で、便培養・志賀毒素検査Shiga toxin testing志賀毒素検査（Shiga toxin testing）Shiga toxin testing（志賀毒素検査）で確認する。治療は支持療法（輸液・電解質管理、必要時腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法））が中心で、抗菌薬・止瀉薬antidiarrheal止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬）・血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）はルーチンには行わない。
• 下痢を伴わない発症、再発、家族歴、非典型的経過atypical course非典型的経過（atypical course）atypical course（非典型的経過）がある場合はaHUSを疑い、補体C3・H/I因子・遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を進める。
• aHUSの第一選択治療はC5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）、ラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ））で、診断後速やかに開始する。投与に際しては髄膜炎菌感染予防が必須である。