先天性血栓性素因の分子的背景；APTI・PTIの評価

🧠 PTPT（prothrombin time）とAPTTAPTT（activated partial thromboplastin time）は外因系 extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway） extrinsic pathway（外因系）・内因系intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系） を中心に凝固異常をスクリーニングする「2本のものさし」として読む。 どちらも共通する終点 endpoint 終点（endpoint） endpoint（終点） （フィブリン線維の出現）を測るが、共通系common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway）common coagulation pathway（共通系） 異常や阻害因子の影響も受けるため、特定経路のみを純粋に反映する検査ではない。先天性血栓性素因congenital thrombophilia 先天性血栓性素因（congenital thrombophilia）congenital thrombophilia（先天性血栓性素因） （血栓性の側の異常）は、通常はこれらの検査を延長させず、専用の機能的・遺伝学的検査を要する。

プロトロンビン時間（PT）— 外因系の評価

組織因子誘発性凝固時間tissue factor induced coagulation time組織因子誘発性凝固時間（tissue factor induced coagulation time）tissue factor induced coagulation time（組織因子誘発性凝固時間）——何を加えて何を測っているかに即した呼び方で、臨床で通用する名称はプロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）（PT）のほうである。ウサギ脳トロンボプラスチン thromboplastin トロンボプラスチン（thromboplastin） thromboplastin（トロンボプラスチン） （組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） ＋膜リン脂質 membrane phospholipid膜リン脂質（membrane phospholipid） membrane phospholipid（膜リン脂質））＋Ca²⁺を血漿に加え、最初のフィブリン線維出現までの時間を測る。

原理と手技

血漿0.1 mLに、あらかじめ37°Cで2分間インキュベートしたトロンボプラスチン thromboplastin トロンボプラスチン（thromboplastin） thromboplastin（トロンボプラスチン） -CaCl₂試薬0.2 mLを加え、ストップウォッチでフィブリン線維出現までの時間（PT）を測定する。

⭐ PTは国際標準比 international normalized ratio, INR 国際標準比（international normalized ratio, INR） international normalized ratio, INR（国際標準比） （INRINR, international normalized ratio）として標準化し、ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） 療法のモニタリングに使う。 ワルファリンなどのビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） はFII・FVII・FIX・FXのGla形成を妨げるため、PT/INRが延長する。目標INRは適応ごとの診療ガイドラインで確認する。

活性化部分トロンボプラスチン時間— 内因系の評価

表面誘発性凝固時間surface induced coagulation time表面誘発性凝固時間（surface induced coagulation time）surface induced coagulation time（表面誘発性凝固時間）——同じく機序に即した呼び方で、臨床で通用する名称は活性化部分トロンボプラスチン時間activated partial thromboplastin time (aPTT)活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time (aPTT)）activated partial thromboplastin time (aPTT)（活性化部分トロンボプラスチン時間）（APTT）のほうである。部分トロンボプラスチン thromboplastin トロンボプラスチン（thromboplastin） thromboplastin（トロンボプラスチン） （リン脂質膜のみ、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） を含まない）＋カオリン kaolin カオリン（kaolin） kaolin（カオリン） （接触相活性化表面）＋Ca²⁺を用いる。

原理と手技

APTT試薬（部分トロンボプラスチン thromboplastin トロンボプラスチン（thromboplastin） thromboplastin（トロンボプラスチン） ＋カオリン kaolin カオリン（kaolin） kaolin（カオリン） 懸濁液 suspension懸濁液（suspension） suspension（懸濁液））0.1 mLと血漿0.1 mLを37°Cで2分間インキュベート後、0.025 M CaCl₂ 0.1 mLで反応を開始し、フィブリン線維出現までの時間を測定する。

⭐ APTTは内因系 intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系）・共通系common coagulation pathway 共通系（common coagulation pathway）common coagulation pathway（共通系） 異常のスクリーニングと未分画ヘパリン unfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)） unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） 療法のモニタリングに使う。 延長は凝固因子欠乏 coagulation factor deficiency 凝固因子欠乏（coagulation factor deficiency） coagulation factor deficiency（凝固因子欠乏） だけでなく、ヘパリンなどの抗凝固薬やループスアンチコアグラントlupus anticoagulantループスアンチコアグラント（lupus anticoagulant）lupus anticoagulant（ループスアンチコアグラント）でも生じ、試薬ごとの感度差にも注意する。¹

PT・APTTと凝固カスケードの対応

試薬が何を供給し、どの前駆体→活性型の変換を経てフィブリンの出現（測定の終点 endpoint終点（endpoint） endpoint（終点））に至るかを並べると、各検査が映す範囲が分かる。

flowchart TD
  subgraph APTTR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated partial thromboplastin time'>APTT</span>だけが映す範囲：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kaolin'>カオリン</span>＋リン脂質膜＋Ca²⁺"]
    F12["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XII'>第XII因子</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kaolin'>カオリン</span>表面<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prekallikrein'>プレカリクレイン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen (HMWK)'>高分子キニノゲン</span>"| F12a["FXIIa"]
    F11["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XI'>第XI因子</span>"] -->|"FXIIa"| F11a["FXIa"]
    F9["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor IX'>第IX因子</span>"] -->|"FXIa・Ca²⁺"| F9a["FIXa"]
  end
  F9a -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic tenase'>内因系テナーゼ</span>の酵素として加わる"| F10["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor X'>第X因子</span>"]
  F10 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic tenase'>外因系テナーゼ</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin time'>PT</span><br>試薬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>・FVIIa・Ca²⁺"| F10a["FXa"]
  F10 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic tenase'>内因系テナーゼ</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated partial thromboplastin time'>APTT</span><br>FIXa・FVIIIa・リン脂質膜・Ca²⁺"| F10a
  subgraph COMMON["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common coagulation pathway'>共通系</span>：両検査が映す"]
    PTN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin'>プロトロンビン</span>"] -->|"プロトロンビナーゼ<br>FXa・FVa・リン脂質膜・Ca²⁺"| THR["トロンビン"]
    FBG["フィブリノゲン"] -->|"トロンビン"| FBN["フィブリン線維の出現<br>測定の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endpoint'>終点</span>"]
  end
  F10a -.->|"プロトロンビナーゼの酵素として加わる"| PTN

PTの結果はプロトロンビン prothrombin プロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン） 比やINRとして表す（上記）。

先天性血栓性素因— 疫学

先天性血栓性素因congenital thrombophilia先天性血栓性素因（congenital thrombophilia）congenital thrombophilia（先天性血栓性素因）は、抗凝固因子anticoagulant factor 抗凝固因子（anticoagulant factor）anticoagulant factor（抗凝固因子） の機能低下・変異が原因で、PT・APTTは通常正常範囲にとどまることが多い（スクリーニング検査screening test スクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査） の限界——専用の機能的/遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） が必要）。

各素因の頻度と相対的な重要性は母集団で異なる。東アジアのVTE患者では、第V因子ライデンFactor V Leiden 第V因子ライデン（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子ライデン） やプロトロンビン prothrombin プロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン） G20210AよりもプロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）・S・アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） 欠損の比重が高い。² リスクの大きさは遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） でも異なり、ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） 第V因子ライデン Factor V Leiden第V因子ライデン（Factor V Leiden） Factor V Leiden（第V因子ライデン）・プロトロンビン変異prothrombin gene mutation プロトロンビン変異（prothrombin gene mutation）prothrombin gene mutation（プロトロンビン変異） より、ホモ接合性homozygous ホモ接合性（homozygous）homozygous（ホモ接合性） や複合ヘテロ接合性 compound heterozygosity 複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity） compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性） で高い。³

⭐ 第V因子ライデンFactor V Leiden 第V因子ライデン（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子ライデン） は「APCによる不活化を受けにくいFVa」という変異。 R506Q変異は活性化プロテインC activated protein C 活性化プロテインC（activated protein C） activated protein C（活性化プロテインC） （APC）によるArg506切断を障害し、FVa不活化を遅らせてAPC抵抗性と血栓傾向 prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向） を生む。診断にはAPC抵抗性試験またはF5遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を用いる。⁴

プロテインC系の反応とFVの二面性

プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） 系は、トロンビンそのものではなく、トロンビン産生thrombin generation トロンビン産生（thrombin generation）thrombin generation（トロンビン産生） を加速する補因子（FVa・FVIIIa）を切って止める。

flowchart TD
  PC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>"] -->|"トロンビン-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>複合体<br>内皮<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>受容体が促進"| APC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated protein C'>活性化プロテインC</span>"]
  FVa["FVa"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated protein C'>活性化プロテインC</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein S'>プロテインS</span><br>Arg506・Arg306を切断"| FVi["不活性化されたFV"]
  FVIIIa["FVIIIa"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated protein C'>活性化プロテインC</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein S'>プロテインS</span><br>Arg506で切断された（活性化前の）FVが補因子"| FVIIIi["不活性化されたFVIII"]
  FVL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Factor V Leiden'>第V因子ライデン</span>のFVa<br>Arg506がGlnに置換"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated protein C'>活性化プロテインC</span><br>Arg506を切れず不活化が遅れる"| FVi

第V因子factor V 第V因子（factor V）factor V（第V因子） は、トロンビンで活性化されたFVaとしてはプロトロンビナーゼ複合体 prothrombinase complex プロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex） prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体） の補因子として凝固促進的に働く一方、活性化される前のFVが活性化プロテインC activated protein C 活性化プロテインC（activated protein C） activated protein C（活性化プロテインC） によりArg506で切断されると、活性化プロテインCactivated protein C活性化プロテインC（activated protein C）activated protein C（活性化プロテインC）/プロテインSProtein S プロテインS（Protein S）Protein S（プロテインS） 複合体の補因子としてFVIIIaの不活化を助ける抗凝固的な役割も担う（FVaにはこの補因子活性がない）⁵——同じ分子が場面により正反対の機能を持つという凝固系の精妙な設計。第V因子ライデンFactor V Leiden 第V因子ライデン（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子ライデン） では、FVaが切られにくいことと、Arg506で切断されたFVという抗凝固側の補因子が生じにくいことの両方が血栓傾向 prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向） に寄与する。

⚠️ プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・SもビタミンK依存性である。 プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） は半減期が短いため、ワルファリンを開始すると、プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） やFXが下がるより先にプロテインC Protein C プロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC） が下がり、一時的に凝固側へ傾く。先天性プロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）・S欠損症ではこれがワルファリン起因性皮膚壊死warfarin-induced skin necrosisワルファリン起因性皮膚壊死（warfarin-induced skin necrosis）warfarin-induced skin necrosis（ワルファリン起因性皮膚壊死）を招きうる。同じ理由で、ワルファリン服用中に測ったプロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）・Sの低値は先天性欠損の根拠にならない（急性血栓症やヘパリン投与も、プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・S・アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） の測定値を動かす）。

血友病との対比

💡 第XI因子factor XI 第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子） 欠損の頻度は、古い教科書の値（およそ100万人に1人）より一桁以上大きい。 国別登録の実数から算出すると一般人口で約1/10,000〜1/20,000で、血友病Bより多い（同じ英国の登録で血友病Aは男性1/5,000、血友病Bは男性1/25,000。分母が「一般人口」と「男性」で違う点に注意）。従来の推計が低すぎたのは、病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を持つ患者の多くが軽症、あるいは止血負荷を受けるまで無症候で、拾い上げられていなかったためである。アシュケナージ系ユダヤ人Ashkenazi Jewish アシュケナージ系ユダヤ人（Ashkenazi Jewish）Ashkenazi Jewish（アシュケナージ系ユダヤ人） での高頻度は、gnomADでも主要な2つの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） の合計アレル頻度 allele frequency アレル頻度（allele frequency） allele frequency（アレル頻度） が同集団で1/24として裏づけられている⁶。

血栓性素因の検査を誰に行うか

素因が見つかっても、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） （抗凝固をいつまで続けるか、予防をするか、ホルモン剤を避けるか）が変わらなければ検査の意味は小さい。米国血液学会の2023年ガイドラインは、23の推奨のほぼすべてが非常に低い確実性のエビデンスに基づくと断ったうえで、次のように整理している。⁷

上の表にない状況では、条件付きで「検査しない」が推奨されている。

💡 「誘因のないVTEでは検査しない」が直観に反する理由。 誘因のないVTEでは、素因の有無にかかわらず、多くの患者で無期限の抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） がおそらく適切とされている。⁸ 検査結果が治療を変えにくい場面では、検査の利益が小さくなる。逆に、手術以外の一過性の誘因で起きたVTEでは、素因の有無が「抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） を止めるか続けるか」を分けうるので、検査が推奨側に回る。

💡 血友病はAPTTを延長させ出血傾向 hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向）、血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） は通常APTT/PTを変えず血栓傾向 prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向）。 PT/APTT延長時は、混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） で凝固因子欠乏 coagulation factor deficiency 凝固因子欠乏（coagulation factor deficiency） coagulation factor deficiency（凝固因子欠乏） なら補正され、阻害因子なら補正されにくいことを利用して鑑別する。⁹ 一方、血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） の診断には別の機能的・遺伝学的検査が必要である。

まとめ

• PTは外因系 extrinsic pathway 外因系（extrinsic pathway） extrinsic pathway（外因系） （組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） 誘発）、APTTは内因系 intrinsic pathway 内因系（intrinsic pathway） intrinsic pathway（内因系） （カオリンkaolin カオリン（kaolin）kaolin（カオリン） 表面誘発）を評価する臨床検査で、いずれもフィブリン線維出現までの時間を測る。
• PT/INRはビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） 療法の、APTTは主に未分画ヘパリン unfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)） unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） 療法のモニタリングに使われる。
• 先天性血栓性素因congenital thrombophilia 先天性血栓性素因（congenital thrombophilia）congenital thrombophilia（先天性血栓性素因） （第V因子ライデンFactor V Leiden第V因子ライデン（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子ライデン）、プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）/S欠損、アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） 欠損）は通常PT/APTTを延長させない——専用検査が必要。
• 第V因子ライデンFactor V Leiden 第V因子ライデン（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子ライデン） （R506Q）はAPCによる不活化部位の変異だが、頻度は祖先集団で大きく異なる。FVaは凝固促進・抗凝固の両方の顔をもつ。
• 血友病（量的欠損、出血）と血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） （機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）/抗凝固因子anticoagulant factor 抗凝固因子（anticoagulant factor）anticoagulant factor（抗凝固因子） 欠損、血栓）は対照的な表現型を示す。