血友病A・B

🧠 全体像：血友病は、内因系凝固カスケードintrinsic coagulation cascade内因系凝固カスケード（intrinsic coagulation cascade）intrinsic coagulation cascade（内因系凝固カスケード）の単一因子（第VIII因子＝血友病A、第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）＝血友病B）がX連鎖劣性に欠乏する先天性疾患で、一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）（血小板）は保たれるため粘膜出血より関節内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）など深部出血が主体となる。学習の幹は「因子活性で重症度を層別化する→出血時は待たずに因子を補充する→重症例は出血前から定期予防に切り替える→因子回収が悪ければインヒビターを疑う」。

定義と病態

血友病A・Bは、それぞれ第VIII因子遺伝子（F8、Xq28）と第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）遺伝子（F9、Xq27）の変異により凝固因子活性が低下する遺伝性疾患である。原則X連鎖劣性遺伝X-linked recessive inheritanceX連鎖劣性遺伝（X-linked recessive inheritance）X-linked recessive inheritance（X連鎖劣性遺伝）のため患者はほぼ男性に限られるが、女性保因者でもX染色体不活化の偏りskewed X-chromosome inactivationX染色体不活化の偏り（skewed X-chromosome inactivation）skewed X-chromosome inactivation（X染色体不活化の偏り）により因子活性が低下し、出血症状を示すことがある。約3分の1は家族歴のない新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）例であり、家族歴がないことは血友病を除外する根拠にならない。

第VIII因子・第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）はいずれも内因系凝固カスケードintrinsic coagulation cascade内因系凝固カスケード（intrinsic coagulation cascade）intrinsic coagulation cascade（内因系凝固カスケード）の構成因etiology成因（etiology）etiology（成因）子で、活性化第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）と補因子である活性化第VIII因子が複合体を形成し、第X因子factor X第X因子（factor X）factor X（第X因子）を活性化してトロンビン産生thrombin generationトロンビン産生（thrombin generation）thrombin generation（トロンビン産生）を維持する。この経路が障害されると、血小板血栓platelet plug血小板血栓（platelet plug）platelet plug（血小板血栓）（一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血））は正常に形成されてもそれを補強する安定したフィブリン網fibrin meshフィブリン網（fibrin mesh）fibrin mesh（フィブリン網）の形成が不十分となり、いったん止血したようにみえても再出血する遅発性出血が特徴となる。

flowchart TD
    A["F8またはF9遺伝子変異（X連鎖劣性）"] --> B["第VIII因子（血友病A）または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor IX'>第IX因子</span>（血友病B）活性低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic coagulation cascade'>内因系凝固カスケード</span>での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombin generation'>トロンビン産生</span>障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet plug'>血小板血栓</span>は形成されるが<br>安定した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrin mesh'>フィブリン網</span>が不足"]
    D --> E["深部での出血遷延・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed rebleeding'>遅発性再出血</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint cavity'>関節腔</span>への反復出血"]
    F --> G["滑膜増殖・軟<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone erosion'>骨破壊</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemophilic arthropathy'>血友病性関節症</span>"]

血友病の重症度は残存する凝固因子活性で分類し、この基準は長年変わっていない。

因子活性と実際の出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）は必ずしも一致しないため、既往歴や関節の状態も合わせて評価する。

臨床像

血友病の出血は「一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）は保たれ、二次止血secondary hemostasis二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血）（凝固）が障害される」パターンで、点状出血や表在性の粘膜出血が主体の血小板異常Thrombopathies血小板異常（Thrombopathies）Thrombopathies（血小板異常）・von Willebrand病von Willebrand diseasevon Willebrand病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（von Willebrand病）とは対照的である。

• 関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）：足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、肘に多く、繰り返すと滑膜増殖・軟骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）が進み血友病性関節症hemophilic arthropathy血友病性関節症（hemophilic arthropathy）hemophilic arthropathy（血友病性関節症）に至る
• 筋肉内出血intramuscular bleeding筋肉内出血（intramuscular bleeding）intramuscular bleeding（筋肉内出血）：腸腰筋iliopsoas腸腰筋（iliopsoas）iliopsoas（腸腰筋）内出血は股関節痛・屈曲拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・大腿神経femoral nerve大腿神経（femoral nerve）femoral nerve（大腿神経）障害を来し、区画症候群compartment syndrome区画症候群（compartment syndrome）compartment syndrome（区画症候群）のリスクにもなる
• 頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、頸部・咽頭出血：気道閉塞や致死的経過をたどりうる緊急事態
• 血尿：凝血塊blood clot凝血塊（blood clot）blood clot（凝血塊）による尿路閉塞に注意し、上部尿路出血へのトラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）投与は避ける
• 出生時の頭血腫cephalohematoma頭血腫（cephalohematoma）cephalohematoma（頭血腫）、歩行開始後の関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）は乳幼児期の初発症状として多い
• 女性保因者：因子活性が低いと月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）や分娩・手術後の出血で診断に至ることがある

⚠️ 頭部外傷traumatic brain injury, TBI頭部外傷（traumatic brain injury, TBI）traumatic brain injury, TBI（頭部外傷）後の頭痛・嘔吐、頸部/咽頭の腫脹、腹部・腸腰筋iliopsoas腸腰筋（iliopsoas）iliopsoas（腸腰筋）領域の痛みは、画像診断の結果を待たず因子補充factor replacement因子補充（factor replacement）factor replacement（因子補充）を先行させる。

診断

血友病を疑う手がかりは、深部出血の既往やX連鎖性の家族歴に、PT正常・APTT延長という検査パターンが加わることである。ただし軽症例ではAPTTが正常域にとどまることがあり、検査正常だけでは除外できない。

flowchart TD
    A["深部出血の既往または家族歴"] --> B["血算・PT・APTT・フィブリノゲンを測定"]
    B --> C{"APTTのみ延長するか"}
    C -->|"いいえ"| D["肝疾患・DICなど<br>他の凝固異常を評価"]
    C -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixing test'>混合試験</span>（患者血漿＋正常血漿）"]
    E --> F{"混合で補正するか"}
    F -->|"補正しない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='time course'>時間経過</span>で再延長"| G["インヒビターや<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lupus anticoagulant'>ループス抗凝固因子</span>を評価"]
    F -->|"補正する"| H["第VIII因子・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor IX'>第IX因子</span>活性を測定"]
    H --> I["第VIII因子低下"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor IX'>第IX因子</span>低下：血友病Bと診断"]
    I --> K["vWF抗原・活性も測定し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand disease'>von Willebrand病</span>と鑑別後に血友病Aと診断"]
    K --> L["遺伝学的検査・保因者/出生前相談"]
    J --> L

第XI因子factor XI第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子）欠乏症は歴史的に「血友病C」と呼ばれることがあるが、多くは常染色体性に遺伝し、因子活性と出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）の相関が弱いなど病態が異なるため、血友病A・Bとは区別して扱う。

治療

治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）は、出血時の迅速な止血に加え、重症例では出血が起こる前に定期予防で関節障害を防ぐことへ比重が移っている。WFH（世界血友病連盟）の現行指針は、従来目標とされてきたトラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）1 IU/dL（1%）を上回ればよいという考え方から、より高いトラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）（目安3〜5 IU/dL）を個々の生活・出血表現型に合わせて目指す方針へ発展している¹。

flowchart TD
    A["血友病A・Bと診断"] --> B{"重症表現型か"}
    B -->|"軽症・中等症"| C["出血時のみ因子製剤または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmopressin'>デスモプレシン</span>で治療"]
    B -->|"重症"| D["早期から定期予防療法を開始"]
    D --> E["標準・半減期延長型因子製剤、<br>血友病Aは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-TFPI antibody'>抗TFPI抗体</span>等も選択肢"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trough level'>トラフ値</span>・出血頻度・関節所見を定期評価"]
    F --> G{"出血が続く、因子回収が悪いか"}
    G -->|"いいえ"| H["予防を継続し用量・間隔を最適化"]
    G -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Bethesda assay'>Bethesda法</span>でインヒビターを確認"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-potency'>低力価</span>：増量・頻回投与"]
    I --> K["高力価：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bypassing agent'>バイパス止血製剤</span>で止血し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ITI'>免疫寛容導入療法</span>を検討"]

包括診療comprehensive care包括診療（comprehensive care）comprehensive care（包括診療）では、血液、整形外科、歯科、理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、看護、心理・社会的social社会的（social）social（社会的）支援を血友病治療センターに統合し、患者・家族へ遺伝形式や保因者検査、生殖選択肢を非指示的nondirective非指示的（nondirective）nondirective（非指示的）に説明する。自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）教育と出血時の行動計画を整えることが、生涯を通じた関節機能温存につながる。

まとめ

• 血友病Aは第VIII因子、血友病Bは第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）の欠乏によるX連鎖劣性の凝固異常症で、一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）は保たれるため関節内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）など深部出血が特徴である。
• 因子活性により重症・中等症・軽症に分類し、PT正常・APTT延長（軽症では正常のこともある）を手がかりに混合試験mixing test混合試験（mixing test）mixing test（混合試験）・因子活性測定で確定する。
• 重症例は出血を待たず早期から定期予防を行い、目標トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）は従来の1 IU/dLから3〜5 IU/dL程度へ引き上げられている。
• 血友病Aではエミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）、両病型で抗TFPI抗体anti-TFPI antibody抗TFPI抗体（anti-TFPI antibody）anti-TFPI antibody（抗TFPI抗体）やフィツシランfitusiranフィツシラン（fitusiran）fitusiran（フィツシラン）などの非因子製剤emicizumab非因子製剤（emicizumab）emicizumab（非因子製剤）が新たな選択肢に加わった。一方で遺伝子治療は承認と撤退が相次ぎ、市販marketing市販（marketing）marketing（市販）されているのは血友病B用のエトラナコゲン デザパルボベク1剤だけになっている。
• 治療反応が乏しい・因子回収が悪い場合はインヒビターを疑い、バイパス止血製剤bypassing agentバイパス止血製剤（bypassing agent）bypassing agent（バイパス止血製剤）や免疫寛容導入療法immune tolerance induction (ITI)免疫寛容導入療法（immune tolerance induction (ITI)）immune tolerance induction (ITI)（免疫寛容導入療法）を専門施設で検討する。