マルスタシマブ

🧠 全体像：マルスタシマブ marstacimab マルスタシマブ（marstacimab） marstacimab（マルスタシマブ） は、コンシズマブconcizumabコンシズマブ（concizumab）concizumab（コンシズマブ）と同じくTFPI（組織因子経路インヒビターtissue factor pathway inhibitor (TFPI)組織因子経路インヒビター（tissue factor pathway inhibitor (TFPI)）tissue factor pathway inhibitor (TFPI)（組織因子経路インヒビター））を抗体で中和する薬だが、実務上の顔つきは対照的である——週1回の固定用量で足り、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） を必要としない設計は、1日1回投与かつ薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） に基づく用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が要るコンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） より患者・医療者双方の負担が小さい。一方でFDAFDA（Food and Drug Administration）承認の歴史は逆順で、マルスタシマブmarstacimab マルスタシマブ（marstacimab）marstacimab（マルスタシマブ） はインヒビター非保有例から先に承認された。同じクラス内の2剤を並べることで初めて、「機序は同じでも実務は違う」という薬効群の理解が完成する。

薬効群の中での位置づけ

⭐ フィツシランfitusiran フィツシラン（fitusiran）fitusiran（フィツシラン） が「アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） を減らす」リバランス療法 rebalancing therapy リバランス療法（rebalancing therapy） rebalancing therapy（リバランス療法） であるのに対し、マルスタシマブmarstacimab マルスタシマブ（marstacimab）marstacimab（マルスタシマブ） は標的とする抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） がTFPIである点が異なるが、「凝固を促す因子を足す」のではなく「凝固を抑える因子を弱める」という発想の骨格は共通している。 第VIII因子・第IX因子factor IX 第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子） という欠乏因子そのものを介さないため、病型・インヒビター有無に依存しない汎用性が生まれる。

マルスタシマブとコンシズマブの違い

💡 「固定用量・週1回・モニタリング不要」という設計は、患者の自己注射 self-injection 自己注射（self-injection） self-injection（自己注射） のハードルを下げる方向に振り切っている。 その代わり、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） の個別最適化は「体重が閾値以上なら倍量へ」という1段階しかなく、濃度に基づいて刻むコンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） より粗い（⚠️ マルスタシマブmarstacimab マルスタシマブ（marstacimab）marstacimab（マルスタシマブ） では、起きてしまった出血の治療を本剤の追加投与で行ってはならない——凝固因子製剤 coagulation factor concentrates凝固因子製剤（coagulation factor concentrates） coagulation factor concentrates（凝固因子製剤）・バイパス止血製剤bypassing agent バイパス止血製剤（bypassing agent）bypassing agent（バイパス止血製剤） を用いる²）。どちらを選ぶかは、モニタリング体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） へのアクセスや投与頻度に対する患者の希望など、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） データだけでは決まらない要素も絡む。

機序

flowchart TD
    A["生理的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor pathway inhibitor'>TFPI</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor VIIa'>第VIIa因子</span>複合体と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor Xa'>第Xa因子</span>の働きにブレーキをかけている"] --> B["血友病では第VIII/IX因子が欠乏し<br>ただでさえ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombin generation'>トロンビン産生</span>が不足"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor pathway inhibitor'>TFPI</span>のブレーキが加わることで<br>止血がさらに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upstroke'>立ち上がり</span>にくい"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='marstacimab'>マルスタシマブ</span>（ヒト<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunoglobulin G1'>IgG1</span>モノクローナル抗体）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subcutaneous administration'>皮下投与</span>"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor pathway inhibitor'>TFPI</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Kunitz domain'>Kunitzドメイン</span>2（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor Xa'>第Xa因子</span>結合部位）に結合"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor pathway inhibitor'>TFPI</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor Xa'>第Xa因子</span>抑制が解除される"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor X'>第X因子</span>の活性化が促進される"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombin generation'>トロンビン産生</span>が底上げされ止血が成立"]

💡 コンシズマブconcizumab コンシズマブ（concizumab）concizumab（コンシズマブ） と同じKunitzドメイン Kunitz domain Kunitzドメイン（Kunitz domain） Kunitz domain（Kunitzドメイン） 2を標的とするため機序上の違いはほぼない。 効果の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）・用量設定の考え方（固定用量か濃度基準の個別化か）が2剤を分ける実質的なポイントであり、機序そのものに優劣があるわけではない。

適応

血友病A・Bにおける出血の定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） （出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） の抑制）に用いる。⚠️ 適応の範囲は米国・EU・日本で一致していない。年齢・体重・重症度・インヒビターの4つの条件が地域ごとに違う。

⚠️ EUだけが「非保有例は重症に限る」という重症度の限定を持つ。 米国・日本の効能書きには重症度の条件が無い（米国の安全性評価集団は重症の血友病A〔第VIII因子1%未満〕と中等度重症〜重症の血友病B〔第IX因子factor IX 第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子） 2%以下〕だが、それは組み入れ基準 inclusion criteria 組み入れ基準（inclusion criteria） inclusion criteria（組み入れ基準） であって効能の限定ではない）¹。⚠️ 6〜11歳の小児に使えるのは現時点で米国だけである。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は12歳未満での有効性・安全性が確立していないとし、さらに1歳未満の小児には安全性の懸念から使用してはならないと明記する²。日本の電子添文も12歳未満を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を実施していないとしている³。

米国での適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） の経過はコンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） と逆順で、2024年10月11日にまずインヒビター非保有例（12歳以上）への定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） 薬として承認され⁴、2026年6月5日の一部変更承認でインヒビターの有無を問わない6歳以上へ拡大された⁵。⭐ この1回の一部変更承認が「インヒビター保有例への拡大」と「年齢下限の12歳→6歳への引き下げ」を同時に行っている点が、段階を分けたコンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） との違いである。同じ承認で75mg/0.5mLのプレフィルドペン・プレフィルドシリンジが追加され、6〜11歳の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 75mgを1本で投与できるようになった⁵。日本でも2026年8月の改訂で効能・用法がともに変更され、インヒビター非保有例に限る記載が外れ、体重下限が35kgから25kgへ下げられた³。

用法・用量

体重・年齢帯に応じた固定用量を週1回皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） する。12歳以上の用量は3地域で一致している——初回300mg（150mgを2回）を負荷投与し、1週間後から150mgを週1回維持投与maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing）maintenance dosing（維持投与） する。効果不十分なら体重50kg以上に限り維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） を300mg/週へ増量できる¹²³。

• 6〜11歳（米国のみ）：初回150mgを負荷投与後、75mgを週1回維持投与maintenance dosing維持投与（maintenance dosing）maintenance dosing（維持投与）。効果不十分なら体重25kg以上に限り150mg/週へ増量できる¹
• 投与を忘れた場合、最終投与から13日を超えているなら300mgの負荷投与からやり直す（日本の電子添文は「最終投与日から14日目以降」と同じ内容を日数の数え方を変えて書いている）¹³

⚠️ 突破出血breakthrough bleeding 突破出血（breakthrough bleeding）breakthrough bleeding（突破出血） （本剤投与中に起きた出血）を本剤の追加投与で治療しない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は「出血の治療に本剤の追加投与を用いてはならない」と明記し、バイパス止血製剤bypassing agent バイパス止血製剤（bypassing agent）bypassing agent（バイパス止血製剤） または凝固因子製剤 coagulation factor concentrates 凝固因子製剤（coagulation factor concentrates） coagulation factor concentrates（凝固因子製剤） の添付文書に従うよう指示している²。日本の電子添文はさらに具体的で、活性型第VII因子 factor VII 第VII因子（factor VII） factor VII（第VII因子） 製剤は初回90µg/kg・以後は2時間を超えない間隔で60〜90µg/kg、活性型プロトロンビン複合体製剤activated prothrombin complex concentrate (aPCC) 活性型プロトロンビン複合体製剤（activated prothrombin complex concentrate (aPCC)）activated prothrombin complex concentrate (aPCC)（活性型プロトロンビン複合体製剤） は24時間以内100単位/kgを上限とすることが望ましいとしている³。米国添付文書も併用時は各製剤の添付文書上の最小有効用量を推奨する¹。

⚠️ 大手術の際は少なくとも7日前に中止する。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、手術時の有効性・安全性は正式に評価されておらず、小手術では中断せずに実施された例があるとしたうえで、大手術では7日以上前に休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）して凝固因子製剤 coagulation factor concentrates 凝固因子製剤（coagulation factor concentrates） coagulation factor concentrates（凝固因子製剤） またはバイパス止血製剤 bypassing agent バイパス止血製剤（bypassing agent） bypassing agent（バイパス止血製剤） による通常診療へ切り替え、周術期に高まる静脈血栓のリスク対策を併せて行うとしている²。

コンシズマブconcizumab コンシズマブ（concizumab）concizumab（コンシズマブ） のような血中濃度に基づく用量個別化 dose individualization 用量個別化（dose individualization） dose individualization（用量個別化） の手順は不要で、体重・年齢帯に沿った固定用量で運用する。

禁忌・注意

⚠️ 「禁忌なし・警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） なし」は米国添付文書だけの話である。 米国添付文書の禁忌欄は “None.”、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） も無い¹。しかしEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.3と日本の電子添文2は、いずれも本剤の成分に対する過敏症の既往を禁忌に挙げる²³。さらに日本の電子添文には冒頭の「1. 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」欄があり、その筆頭が血栓塞栓性事象である——臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で重篤な血栓塞栓性事象が複数例に認められたこと、投与中の十分な観察と疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） での中止、患者への徴候・症状の説明、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで緊急時に対応できる医療機関で開始することを求めている³。

• ⚠️ 血栓塞栓症が最も重篤な副作用である。米国は長期投与試験で0.8%（259例中2例）、EU・日本はいずれも0.6%と集計している（集計対象が異なる）¹²³。症状があれば投与を中断して評価する
• ⚠️ リスクが高まる背景を3文書がそろって挙げている：冠動脈疾患・静脈または動脈血栓症 arterial thrombosis動脈血栓症（arterial thrombosis） arterial thrombosis（動脈血栓症）・虚血性疾患の既往、遺伝性の血栓素因 thrombophilia 血栓素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓素因） （第V因子LeidenFactor V Leiden 第V因子Leiden（Factor V Leiden）Factor V Leiden（第V因子Leiden） など）・長期臥床prolonged bed rest長期臥床（prolonged bed rest）prolonged bed rest（長期臥床）・肥満・喫煙、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） の発現が増える急性の重篤病態（重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）・敗血症・外傷・挫滅crush挫滅（crush）crush（挫滅）・癌）、周術期。日本の電子添文は組織因子 tissue factor 組織因子（tissue factor） tissue factor（組織因子） が過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） する状態では播種性血管内凝固症候群disseminated intravascular coagulation (DIC) 播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation (DIC)）disseminated intravascular coagulation (DIC)（播種性血管内凝固症候群） （DICDIC, disseminated intravascular coagulation）のリスクも高まるとする²³
• 過敏反応が起こりうる。重篤な反応がみられれば中止する。日本の電子添文は重大な副作用としてショック・アナフィラキシー（頻度不明）を掲げている³
• ⚠️ 避妊期間が地域で違う。 米国は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） の可能性を理由に投与中および最終投与後2か月間の避妊を指導する¹が、EU・日本はいずれも最終投与後1か月間である²³。日本の電子添文はラット rat ラット（rat） rat（ラット） で最大臨床用量 clinical dose 臨床用量（clinical dose） clinical dose（臨床用量） のAUCAUC（area under the curve）の17倍に相当する用量で骨格奇形・骨格変異・着床後胚損失の増加が認められたこと、ヒトIgGが胎盤を通過するため胎児・出生児の血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） リスクが否定できないことを根拠として示している³
• フィブリンDダイマー D-dimerDダイマー（D-dimer） D-dimer（Dダイマー）・プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） フラグメント1+2といった凝固活性化マーカー coagulation activation marker 凝固活性化マーカー（coagulation activation marker） coagulation activation marker（凝固活性化マーカー） の散発 sporadic 散発（sporadic） sporadic（散発） 的・一過性の上昇がみられる。米国添付文書は生理的範囲を超える上昇が起こりうることを警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意（5.4）に独立の項目として立てている¹

副作用

米国添付文書で2%以上の頻度に挙がる副作用は注射部位反応（12%）、頭痛（7%）、発熱（6%）、関節痛（3%）、下痢（3%）、掻痒（2%）、皮疹（2%）である（259例。うち6〜11歳68例・12〜17歳56例・成人135例）¹。

⚠️ EUの副作用表には米国の一覧に無い高血圧が「よくある（1/100以上1/10未満）」として載っている。 EU 4.8の表は頭痛・高血圧・皮疹・掻痒がこの頻度、注射部位反応が「非常によくある（11.4%）」、血栓塞栓性事象が「ときどきある」で、発熱・関節痛・下痢は挙がっていない²。日本の電子添文の「その他の副作用」は3%以上に注射部位反応（11.4%）のみを置き、3%未満に頭痛・浮動性めまいdizziness (non-vertiginous)浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)）dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい）・発疹・そう痒症・関節痛・出血性関節症 arthropathy関節症（arthropathy） arthropathy（関節症）・腹痛・痔核hemorrhoids痔核（hemorrhoids）hemorrhoids（痔核）・好中球減少症・疲労・丹毒erysipelas 丹毒（erysipelas）erysipelas（丹毒） などを並べる³。⭐ 同じ薬でも一覧に載る症状は3地域で一致しない。「載っていない＝起きない」と読まない。

⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が無いのは米国の話である。 米国では血栓塞栓症・過敏反応・胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） はいずれも警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意（5.1〜5.4）の水準で管理されるが、日本では血栓塞栓性事象が冒頭の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄に置かれている¹³。

まとめ

• マルスタシマブmarstacimab マルスタシマブ（marstacimab）marstacimab（マルスタシマブ） は、コンシズマブconcizumab コンシズマブ（concizumab）concizumab（コンシズマブ） と同じくTFPIのKunitzドメイン Kunitz domain Kunitzドメイン（Kunitz domain） Kunitz domain（Kunitzドメイン） 2を抗体で中和し、第X因子factor X 第X因子（factor X）factor X（第X因子） の活性化を促してトロンビン産生 thrombin generation トロンビン産生（thrombin generation） thrombin generation（トロンビン産生） を底上げする、血友病A・B双方に使える薬。3地域とも現行の効能はインヒビターの有無を問わない（EUだけは非保有例を重症例に限る）。
• 週1回の固定用量皮下注で、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） を必要としない点が、1日1回・濃度基準の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を要するコンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） との実務上の最大の違い。
• ⚠️ 年齢の下限は地域で違う。6〜11歳に使えるのは米国だけで、EU・日本は12歳以上（EUは体重35kg以上、日本は25kg以上）である¹²³。
• 米国の適応は2024年10月11日にインヒビター非保有例（12歳以上）から先行承認され、2026年6月5日の一部変更承認でインヒビター保有例への拡大と年齢下限の6歳への引き下げが同時に行われた——コンシズマブ concizumab コンシズマブ（concizumab） concizumab（コンシズマブ） とは逆順の承認経過をたどっている⁴⁵。
• 血栓塞栓症は0.6〜0.8%と頻度は低いが最も重篤な副作用で、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） の発現が増える急性重篤病態や周術期でリスクが上がる。胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） の可能性があるため妊娠可能な患者では避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） を行う（米国は最終投与後2か月、EU・日本は1か月）。
• ⚠️ 「枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） も禁忌も無い」は米国添付文書だけの記述である。 EU・日本はいずれも成分への過敏症を禁忌に挙げ、日本の電子添文は血栓塞栓性事象を冒頭の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄に置いている¹²³。
• ⚠️ 突破出血breakthrough bleeding 突破出血（breakthrough bleeding）breakthrough bleeding（突破出血） を本剤の追加投与で治療しない。大手術では少なくとも7日前に休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する（EU）²。