血友病

🧠 全体像：血友病は凝固第VIII因子欠乏の血友病Aと第IX因子 factor IX 第IX因子（factor IX） factor IX（第IX因子） 欠乏の血友病Bが中心で、いずれもX連鎖性に遺伝し、関節・筋肉など深部出血を起こす。一次止血primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血） は保たれるため、通常は血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） とPTPT（prothrombin time）が正常でaPTTaPTT（activated partial thromboplastin time）が延長する。

分類と重症度

この重症度区分はWFHガイドライン第3版（2020年）の定義に一致する¹。

臨床像

• 足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、肘などの反復性関節内出血 recurrent hemarthrosis反復性関節内出血（recurrent hemarthrosis） recurrent hemarthrosis（反復性関節内出血）
• 筋肉・軟部組織血腫、後腹膜出血retroperitoneal hemorrhage後腹膜出血（retroperitoneal hemorrhage）retroperitoneal hemorrhage（後腹膜出血）
• 遷延する抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） 後・術後出血postoperative hemorrhage術後出血（postoperative hemorrhage）postoperative hemorrhage（術後出血）
• 頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、頸部出血は生命を脅かす緊急事態

点状出血や表在性粘膜出血だけが主体なら、血小板異常Thrombopathies 血小板異常（Thrombopathies）Thrombopathies（血小板異常） やvon Willebrand病 von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（von Willebrand病） をより疑う。第XI因子factor XI 第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子） 欠乏は因子活性と出血重症度の相関が弱く、自然関節内出血 hemarthrosis 関節内出血（hemarthrosis） hemarthrosis（関節内出血） は通常みられない。

💡 鑑別に挙がるvon Willebrand病 von Willebrand disease von Willebrand病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（von Willebrand病） は6つの病型に分かれ、病型で治療が変わる。 ISTHの分類は1型（部分的量的欠乏）・2型（質的異常）・3型（ほぼ完全欠損）を大枠とし、2型を2A（高分子量high molecular weight 高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量） 多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） の選択的欠乏で血小板粘着 platelet adhesion 血小板粘着（platelet adhesion） platelet adhesion（血小板粘着） が低下）・2B（血小板GPIbGPIb（glycoprotein Ib）への親和性が亢進）・2M（多量体oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体） 分布はほぼ正常なのに血小板粘着 platelet adhesion 血小板粘着（platelet adhesion） platelet adhesion（血小板粘着） が著明低下）・2N（第VIII因子への親和性が著明低下）に分ける²。2N型は第VIII因子が低くaPTTが延長するので血友病Aと紛らわしいが、X連鎖ではなく常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） で女性にも発症する。診断は出血歴とVWFVWF（von Willebrand factor）抗原・活性・活性/抗原比を統合し、確定と病型判定は安定時に行う³。

⚠️ 2B型にデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） を用いない。 2B型では変異VWFの血小板GPIb親和性が亢進しており、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） で異常VWFがさらに放出されると血小板が消費されて血小板減少が悪化する²。3型も内因性VWF貯蔵がないため無効である。デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） は、事前の反応試験で有効性を確認できた病型に限って使う⁴。

診断

flowchart TD
    A["深部出血／家族歴"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin time'>PT</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated partial thromboplastin time'>aPTT</span>・フィブリノゲン"]
    B --> C{"孤立性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated partial thromboplastin time'>aPTT</span>延長"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixing test'>混合試験</span>"]
    D --> E{"補正する"}
    E -->|"はい"| F["VIII・IX・XI因子活性＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>vWF</span>評価"]
    E -->|"いいえ"| G["阻害薬／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lupus anticoagulant'>ループス抗凝固物質</span>を評価"]
    F --> H["遺伝学的検査・家族相談"]

すでに因子製剤を投与した後では検査が変化するため、重篤出血の治療を遅らせない範囲で投与前検体を確保する。治療反応低下では凝固因子インヒビターを測定する。

治療

• 急性出血acute blood loss 急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血） ：出血部位と重症度に応じてVIIIまたはIX因子製剤を速やかに補充する。頭蓋内・頸部・消化管など生命を脅かす出血は画像確定を待たず治療を開始する。
• 定期補充療法prophylaxis 定期補充療法（prophylaxis）prophylaxis（定期補充療法） ：重症表現型では関節障害と自然出血 spontaneous bleeding 自然出血（spontaneous bleeding） spontaneous bleeding（自然出血） を防ぐ標準戦略で、標準／半減期延長half-life extension 半減期延長（half-life extension）half-life extension（半減期延長） 型因子製剤を個別化する。重症血友病および出血表現型の重い中等症血友病では、必要時投与ではなく定期予防 routine prophylaxis 定期予防（routine prophylaxis） routine prophylaxis（定期予防） 療法を行う⁵。目標トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） はWFH第3版で従来の1 IU/dL（1%）以上から3〜5 IU/dL程度へ引き上げられた¹。
• エミシズマブemicizumab エミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ） ：第VIIIa因子の機能を模倣して第IXa因子 factor IXa 第IXa因子（factor IXa） factor IXa（第IXa因子） と第X因子 factor X 第X因子（factor X） factor X（第X因子） を架橋するバイスペシフィック Fick フィック（Fick） Fick（フィック） 抗体で、皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） により血友病Aの予防に用いる。血友病Bには用いない。インヒビター保有例⁶・非保有例⁷のいずれでも年間出血率 annual hemorrhage rate 年間出血率（annual hemorrhage rate） annual hemorrhage rate（年間出血率） を下げ、ISTH 2024ガイドラインでも血友病Aの予防の選択肢に置かれている⁵。静注の因子製剤と違い週1回〜4週1回の皮下注で済み、aPTTを短縮させるためaPTTベースの一段法第VIII因子活性測定が使えなくなる点に注意する。
• デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）：反応を事前確認した軽症血友病Aの小出血・小手術で使用できる。タキフィラキシーTachyphylaxis タキフィラキシー（Tachyphylaxis）Tachyphylaxis（タキフィラキシー） と低Na血症に注意する。
• トラネキサム酸tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） などの抗線溶薬 antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents） antifibrinolytic agents（抗線溶薬） ：口腔・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）に有用だが、上部尿路出血upper urinary tract bleeding 上部尿路出血（upper urinary tract bleeding）upper urinary tract bleeding（上部尿路出血） では閉塞リスクのため避ける。
• インヒビター保有例：インヒビター力価はBethesda単位（BU）で表し、5 BU以上を高反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） として扱う。バイパス止血製剤bypassing agent バイパス止血製剤（bypassing agent）bypassing agent（バイパス止血製剤） （活性化プロトロンビン複合体製剤 prothrombin complex concentrate プロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate） prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤） ＝aPCC、遺伝子組換え活性型第VII因子 factor VII第VII因子（factor VII） factor VII（第VII因子））や免疫寛容導入療法 immune tolerance induction (ITI) 免疫寛容導入療法（immune tolerance induction (ITI)） immune tolerance induction (ITI)（免疫寛容導入療法） を専門施設で選択する。エミシズマブemicizumab エミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ） 投与中のaPCC大量併用は血栓性微小血管障害 microangiopathy微小血管障害（microangiopathy） microangiopathy（微小血管障害）・血栓症のリスクがある⁶。
• 遺伝子治療：肝指向性 directionality 指向性（directionality） directionality（指向性） AAVベクター adeno-associated virus (AAV) vector AAVベクター（adeno-associated virus (AAV) vector） adeno-associated virus (AAV) vector（AAVベクター） で因子遺伝子を導入する一回投与の治療がすでに実用化しており、血友病Aに対するvaloctocogene roxaparvovec、血友病Bに対するetranacogene dezaparvovecが米国ほか複数国で承認されている⁸。既存のAAV中和抗体 neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体）、肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） 上昇、効果の持続期間が実地上の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） になる。

アスピリン、NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）、筋肉内注射intramuscular injection 筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射） は可能な限り避け、手術・抜歯tooth extraction 抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯） は血友病包括診療施設 comprehensive hemophilia treatment center 血友病包括診療施設（comprehensive hemophilia treatment center） comprehensive hemophilia treatment center（血友病包括診療施設） と計画する。

まとめ

• 血友病A/BはVIII/IX因子欠乏によるX連鎖性凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） で、深部出血と関節内出血 hemarthrosis 関節内出血（hemarthrosis） hemarthrosis（関節内出血） が特徴である。
• 通常はPT・血小板正常、aPTT延長で、因子活性により確定・重症度分類severity classification 重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類） する。
• 治療は因子補充 factor replacement 因子補充（factor replacement） factor replacement（因子補充） または非因子予防療法（エミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ））を軸とし、重篤出血は確定画像を待たず治療する。予防のトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） は従来の1%より高く、多くの臨床医が3〜5%超を目指すようになったが個別化する（WFH第3版の付記）¹。遺伝子治療も選択肢に入った⁸。