骨髄異形成症候群

🧠 全体像：骨髄異形成腫瘍 myelodysplastic neoplasm, MDS 骨髄異形成腫瘍（myelodysplastic neoplasm, MDS） myelodysplastic neoplasm, MDS（骨髄異形成腫瘍） は、クローン性造血clonal hematopoiesisクローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血）、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）、1系統以上の末梢血血球減少、形態異形成を特徴とし、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）（AMLAML, acute myeloid leukemia）へ進展し得る。骨髄が過形成でも末梢血は減少する点が、成熟血球増加を主体とするMPNとの基本的な違いである。

💡 「症候群」から「腫瘍」へ名前が変わった。 WHOWHO（World Health Organization）分類第5版（2022年）は myelodysplastic syndromes を myelodysplastic neoplasms（骨髄異形成腫瘍myelodysplastic neoplasm, MDS骨髄異形成腫瘍（myelodysplastic neoplasm, MDS）myelodysplastic neoplasm, MDS（骨髄異形成腫瘍））へ改称した。クローン性の腫瘍であることを名称に反映させたもので、略称 MDSMDS（myelodysplastic syndrome） はそのまま残る¹。一方、同じ2022〜2023年に出た ICC（International Consensus Classification）は「myelodysplastic syndromes」という呼称を維持しており、両体系は並立したまま食い違う²。旧称でも新称でも同じ疾患を指すので、試験ではどちらの語で問われてもよいように両方を覚える。

原因と病態

• 原発性MDS（de novo MDS）：多くは高齢者に発症する。
• 治療関連骨髄系腫瘍therapy-related myeloid neoplasm 治療関連骨髄系腫瘍（therapy-related myeloid neoplasm）therapy-related myeloid neoplasm（治療関連骨髄系腫瘍） ：細胞障害 cell injury 細胞障害（cell injury） cell injury（細胞障害） 性抗がん薬や放射線治療後に発症し、一般に高リスク遺伝学的異常を伴いやすい。
• ベンゼンBenzene ベンゼン（Benzene）Benzene（ベンゼン） などの骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） 曝露もリスクとなる。

後天的変異を持つ造血幹細胞クローンが優勢となり、分化異常と骨髄内 Intraosseous 骨髄内（Intraosseous） Intraosseous（骨髄内） 細胞死を起こす。その結果、骨髄は正形成〜過形成でも末梢血に成熟細胞 cytic 成熟細胞（cytic） cytic（成熟細胞） が供給されず、貧血、感染、出血が生じる。

症状と形態

著明なリンパ節腫大・肝脾腫は典型的ではなく、他疾患やMDS/MPNオーバーラップも考える。

💡 環状鉄芽球 ring sideroblasts 環状鉄芽球（ring sideroblasts） ring sideroblasts（環状鉄芽球） を見たら SF3B1 を思い出す。 環状鉄芽球ring sideroblasts 環状鉄芽球（ring sideroblasts）ring sideroblasts（環状鉄芽球） はミトコンドリアに鉄が輪状に沈着した赤芽球で、スプライシング因子 SF3B1 の変異と強く結びつく。WHO第5版・ICCのいずれも、SF3B1 変異を伴う低芽球性MDSを形態だけでなく遺伝子で定義される病型として独立させた¹²。この病型は貧血が主体で予後が比較的良い。

診断

flowchart TD
    A["持続する原因不明の血球減少"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nutritional deficiency'>栄養欠乏</span>・薬剤・アルコール・感染・肝腎疾患を除外"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smear preparation'>塗抹標本</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocyte'>網赤血球</span>・溶血検査"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow aspiration'>骨髄穿刺</span>／生検"]
    D --> E["形態＋芽球率＋鉄染色"]
    E --> F["染色体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>・分子検査"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>/ICC分類＋IPSS-R／IPSS-Mリスク"]
    G --> H["低リスク／高リスクの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Goals'>治療目標</span>を設定"]

ビタミンB12・葉酸・銅欠乏copper deficiency銅欠乏（copper deficiency）copper deficiency（銅欠乏）、薬剤、アルコール、感染、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）、PNHなどの可逆的原因を除外する。診断は血球減少だけでなく、骨髄形態、芽球率、MDSを定義する遺伝学的異常を統合する。

⚠️ 予後層別は IPSS-R から IPSS-M へ移りつつある。 IPSS-R（血球減少・芽球・細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学））に対し、2022年の IPSS-M はここへ31遺伝子の変異情報を加えて6リスク群に分ける。IPSS-Rで層別された患者の46%が別のリスク群へ移動し、その多くはより高いリスクへ再分類された³。移植の適否など治療の分岐が変わるため、遺伝子パネルgene panel 遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル） が使える施設ではIPSS-Mを用いる。IPSS-Rが誤りになったわけではなく、遺伝子情報が得られない場面では引き続き使われる。

治療

低リスクMDS

目標は血球減少症状・輸血依存の軽減と生活の質の維持である。

• 赤血球輸血red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion）red blood cell transfusion（赤血球輸血） と必要時の鉄過剰管理
• 血清EPOEPO（erythropoietin）、輸血量、病型に応じて赤血球造血刺激因子製剤 erythropoiesis-stimulating agent 赤血球造血刺激因子製剤（erythropoiesis-stimulating agent） erythropoiesis-stimulating agent（赤血球造血刺激因子製剤） （erythropoiesis-stimulating agent）、ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） など⁴
• del(5q)を伴う輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） 貧血ではレナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）。輸血依存の低・中間1リスクdel(5q) MDSを対象とした無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） で赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） 非依存の達成率を改善した⁵
• 選択例で低用量の低メチル化薬 hypomethylating agent 低メチル化薬（hypomethylating agent） hypomethylating agent（低メチル化薬） や免疫抑制療法
• G-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）、血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）、抗菌薬は臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） に応じて用いる

💡 ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はESAと横並びではなく、ESAより優れた成績が出ている。 ESA未治療で輸血依存の低リスクMDS 356例を対象とした第III相COMMANDS試験の中間解析 interim analysis 中間解析（interim analysis） interim analysis（中間解析） で、24週の赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） 非依存＋ヘモグロビン上昇の達成率はルスパテルセプト Luspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept） Luspatercept（ルスパテルセプト） 59%対エポエチンα 31%（リスク差risk difference リスク差（risk difference）risk difference（リスク差） 26.6%、95%CI 15.8〜37.4）だった⁶。ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はTGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）スーパーファミリーのリガンドを捕捉して後期赤芽球の成熟を促す薬で、EPO受容体を刺激するESAとは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。

高リスクMDS

目標はAML進展を遅らせ生存を延長し、適格例を移植へつなぐことである。アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） など低メチル化薬 hypomethylating agent 低メチル化薬（hypomethylating agent） hypomethylating agent（低メチル化薬） を中心に、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） や病型別治療 subtype-specific treatment 病型別治療（subtype-specific treatment） subtype-specific treatment（病型別治療） を検討する。アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） は高リスクMDSで従来治療（支持療法・低用量シタラビン cytarabineシタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン）・強力化学療法）より全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） を延長した唯一の薬物療法である⁷。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） で、年齢だけでなく併存症、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、遺伝学的リスク、ドナーを総合して適応を決める⁸。

まとめ

• MDS（WHO第5版では骨髄異形成腫瘍 myelodysplastic neoplasm, MDS骨髄異形成腫瘍（myelodysplastic neoplasm, MDS） myelodysplastic neoplasm, MDS（骨髄異形成腫瘍）、ICCでは骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群））はクローン性無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） による血球減少と異形成を特徴とする¹²。
• 可逆的血球減少を除外し、骨髄形態・芽球・染色体・分子異常を統合して診断する。
• 低リスクでは血球減少の改善、高リスクでは疾患修飾と同種HSCT allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 同種HSCT（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（同種HSCT） を治療軸とする。