内科学 · S-40
慢性リンパ性白血病
Chronic Lymphocytic Leukemia
🧠 全体像:慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL) chronic lymphocytic leukemia, CLL(慢性リンパ性白血病) と小リンパ球性リンパ腫 small lymphocytic lymphoma, SLL 小リンパ球性リンパ腫(small lymphocytic lymphoma, SLL) small lymphocytic lymphoma, SLL(小リンパ球性リンパ腫) は同じ成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍(mature B-cell neoplasm) mature B-cell neoplasm(成熟B細胞腫瘍) で、末梢血中のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞(clonal B cell) clonal B cell(クローン性B細胞) が
≥5 × 10⁹/L(5,000/µL)の状態が3か月以上続けばCLL、主にリンパ節・脾に存在し末梢血基準を満たさない場合はSLLと呼ぶ。診断しても症候性・活動性になるまで治療しない。診断・治療の詳細は慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)chronic lymphocytic leukemia, CLL(慢性リンパ性白血病)・小リンパ球性リンパ腫small lymphocytic lymphoma, SLL小リンパ球性リンパ腫(small lymphocytic lymphoma, SLL)small lymphocytic lymphoma, SLL(小リンパ球性リンパ腫)に統合されており、本稿では6年次総論 common features 総論(common features) common features(総論) の要点を整理する。
5年次ノートとの対応と要点
| テーマ | 要点 | 参照先 |
|---|---|---|
| CLL・SLL・MBLの区別 | iwCLL 2018基準の三点セットは、末梢血の単クローン性Bリンパ球が5×10⁹/L以上、それが3か月以上持続、フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー(flow cytometry)flow cytometry(フローサイトメトリー) でのクローン性確認である。3か月の持続という条件は2018年改訂でも2025年の総説でも維持されている12。腫大や血球減少がないまま5×10⁹/L未満にとどまるものはMBLで、CLLではない | CLL・SLL・MBLの区別 |
| 臨床像 | 無症候性リンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多(lymphocytosis) lymphocytosis(リンパ球増多) として偶然 chance 偶然(chance) chance(偶然) 発見されることが多い。リンパ節腫大、肝脾腫、骨髄浸潤bone marrow involvement 骨髄浸潤(bone marrow involvement)bone marrow involvement(骨髄浸潤) による血球減少、低γグロブリン gamma globulin γグロブリン(gamma globulin) gamma globulin(γグロブリン) 血症による反復感染 recurrent infection反復感染(recurrent infection) recurrent infection(反復感染)、自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia (AIHA))autoimmune hemolytic anemia (AIHA)(自己免疫性溶血性貧血)・ITP、リヒター変換Richter transformation リヒター変換(Richter transformation)Richter transformation(リヒター変換) (急速な節腫大、LDH上昇、B症状)に注意する | 臨床像 |
| 診断と治療前評価 | 軽鎖制限light chain restriction 軽鎖制限(light chain restriction)light chain restriction(軽鎖制限) を示すB細胞がCD19・弱いCD20・CD5・CD23を共発現 co-expression 共発現(co-expression) co-expression(共発現) する。スマッジ細胞smudge cell スマッジ細胞(smudge cell)smudge cell(スマッジ細胞) だけでは診断できず、骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検(bone marrow biopsy)bone marrow biopsy(骨髄生検) は確定に必須ではない。治療前にdel(17p)/TP53を必ず評価し、再発のたびに評価し直す3 | 診断と治療前評価 |
| 治療選択therapeutic options 治療選択(therapeutic options)therapeutic options(治療選択) を決める因子 | 決めるのは病期ではなくTP53異常とIGHV変異状態である。del(17p)/TP53異常では化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法(chemoimmunotherapy) chemoimmunotherapy(化学免疫療法) が効かず標的治療 targeted therapy 標的治療(targeted therapy) targeted therapy(標的治療) を選ぶ。IGHV非変異型 mutant 変異型(mutant) mutant(変異型) は予後が悪く、FCRで長期寛解 long-term remission 長期寛解(long-term remission) long-term remission(長期寛解) が期待できるのはIGHV変異型 mutant 変異型(mutant) mutant(変異型) かつTP53正常の若年・良好併存症例に限られる34 | 診断と治療前評価、現在の治療原則 |
| Rai病期と治療開始 | Rai 0〜IVは腫瘍量 tumor burden 腫瘍量(tumor burden) tumor burden(腫瘍量) を表すが、治療開始は病期だけで決めず、進行性骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全(bone marrow failure) bone marrow failure(骨髄不全)、巨大・進行性のリンパ節/脾腫、急速なリンパ球増多 lymphocytosisリンパ球増多(lymphocytosis) lymphocytosis(リンパ球増多)、ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性(steroid-resistant)steroid-resistant(ステロイド抵抗性) の自己免疫性血球減少 autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少(autoimmune cytopenia) autoimmune cytopenia(自己免疫性血球減少)、症候性節外病変、疾患関連B症状などの活動性で決める1 | Rai病期分類Rai staging systemRai病期分類(Rai staging system)Rai staging system(Rai病期分類)、治療開始基準 |
| 初回治療 | 第2世代の共有結合型BTK阻害薬 covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬(covalent BTK inhibitor) covalent BTK inhibitor(共有結合型BTK阻害薬) (アカラブルチニブacalabrutinibアカラブルチニブ(acalabrutinib)acalabrutinib(アカラブルチニブ)、ザヌブルチニブ)の継続投与か、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス(venetoclax)venetoclax(ベネトクラクス) +オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ(obinutuzumab) obinutuzumab(オビヌツズマブ) の固定期間治療 fixed-duration therapy 固定期間治療(fixed-duration therapy) fixed-duration therapy(固定期間治療) を、TP53、腎機能、出血・心房細動リスク、併用薬、患者希望で選ぶ45 | 現在の治療原則 |
| 固定期間治療fixed-duration therapy 固定期間治療(fixed-duration therapy)fixed-duration therapy(固定期間治療) と継続治療 | CLL14試験では、併存症を持つ未治療432例でベネトクラクス venetoclax ベネトクラクス(venetoclax) venetoclax(ベネトクラクス) +オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ(obinutuzumab) obinutuzumab(オビヌツズマブ) がクロラムブシル+オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ(obinutuzumab) obinutuzumab(オビヌツズマブ) より無増悪生存を延長し(ハザード比hazard ratio ハザード比(hazard ratio)hazard ratio(ハザード比) 0.35)、TP53欠失/変異やIGHV非変異でも効果があった6。BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬(BTK inhibitor)BTK inhibitor(BTK阻害薬) は増悪・不耐まで続ける継続治療で、心房細動・高血圧・出血が長期の問題になる。再発時は前治療と別のクラスへ切り替える | 現在の治療原則 |
| 非共有結合型BTK阻害薬non-covalent BTK inhibitor非共有結合型BTK阻害薬(non-covalent BTK inhibitor)non-covalent BTK inhibitor(非共有結合型BTK阻害薬) | pirtobrutinibは初回治療の薬ではなく、共有結合型BTK阻害薬covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬(covalent BTK inhibitor)covalent BTK inhibitor(共有結合型BTK阻害薬) で治療した後に用いる。名前が似ているので取り違えない7 | 現在の治療原則 |
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent lymphocytosis'>持続性リンパ球増多症</span>"] --> B["CBC・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smear preparation'>塗抹標本</span>+末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
B --> C{"クローン性 B細胞 ≥5×10⁹/L"}
C -->|"はい"| D["CLL"]
C -->|"いいえ+組織病変あり"| E["SLL/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue biopsy'>組織生検</span>"]
D --> F["Rai/Binet病期+症状・血球減少"]
E --> F
F --> G{"治療開始基準あり"}
G -->|"なし"| H["経過観察"]
G -->|"あり"| I["TP53/del17p・IGHV・併存症で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]
まとめ
- CLL/SLLは同じCD5・CD23陽性成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍(mature B-cell neoplasm) mature B-cell neoplasm(成熟B細胞腫瘍) で、末梢血クローン性 B細胞数で呼称を分ける。
- 診断時病期が高くなくても、治療開始基準がなければ経過観察する。
- 治療前と各再発時の
TP53/del17p評価が重要で、治療の中心は化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法(chemoimmunotherapy) chemoimmunotherapy(化学免疫療法) から共有結合型BTK阻害薬 covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬(covalent BTK inhibitor) covalent BTK inhibitor(共有結合型BTK阻害薬) とBCL2阻害薬による標的治療 targeted therapy 標的治療(targeted therapy) targeted therapy(標的治療) へ完全に移った34。 - 詳細は慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)chronic lymphocytic leukemia, CLL(慢性リンパ性白血病)・小リンパ球性リンパ腫small lymphocytic lymphoma, SLL小リンパ球性リンパ腫(small lymphocytic lymphoma, SLL)small lymphocytic lymphoma, SLL(小リンパ球性リンパ腫)を参照する。
出典
- 1.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia・2018)CLLの診断は末梢血の単クローン性Bリンパ球5×10^9/L(5,000/μL)以上を要し、リンパ節腫脹・臓器腫大・血球減少を伴わずこの閾値未満なら単クローン性B細胞リンパ球増加症(MBL)であること、リンパ節・臓器病変が主体で末梢血基準を満たさない場合をSLLと呼ぶこと、治療は活動性・症候性病変(進行性骨髄不全、巨大/進行性リンパ節腫大・脾腫、リンパ球倍加時間の短縮、ステロイド抵抗性自己免疫性血球減少、疾患関連の全身症状)に限って開始することを確認した閲覧 2026-08-25
- 2.Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy(American Journal of Hematology・2025)2025年時点でもiwCLL基準に従い「CLLの診断には末梢血のBリンパ球5,000/μL以上が少なくとも3か月間存在すること」を要すると記載されており、3か月の持続という条件は削除されていないこと、クローン性はフローサイトメトリーで確認すること、WHO第5版がCLLをMBLとCLL/SLLからなるファミリーに置くことを確認した閲覧 2026-08-25
- 3.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma from Chronic Lymphocytic Leukemia Spanish Group (GELLC)(Chronic Lymphocytic Leukemia Spanish Group・2025)5×10^9/Lの診断境界、治療開始前および再発時ごとのTP53変異・del(17p)評価、化学免疫療法に代わる標的治療の優先、TP53異常例での第2世代共有結合型BTK阻害薬の位置づけを確認した閲覧 2026-08-25
- 4.Consensus recommendations from the 2024 Lymphoma Research Foundation workshop on treatment selection and sequencing in CLL or SLL(Lymphoma Research Foundation・2025)初回治療では第2世代共有結合型BTK阻害薬(継続投与)またはベネトクラクス+オビヌツズマブ(固定期間)を選び、再発時は前治療クラスに応じて他方へ切り替え、両クラス治療後に非共有結合型BTK阻害薬pirtobrutinibやliso-celを検討するという順序を確認した閲覧 2026-08-25
- 5.Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(National Comprehensive Cancer Network・2024)CLL/SLLを同一疾患として扱い、分子・細胞遺伝学的所見と併存症に応じて標的治療を選択することを確認した閲覧 2026-08-25
- 6.Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions(New England Journal of Medicine・2019)併存症を持つ未治療CLL 432例(年齢中央値72歳)の第III相CLL14試験で、固定期間のベネトクラクス+オビヌツズマブはクロラムブシル+オビヌツズマブより無増悪生存を延長した(追跡中央値28.1か月でハザード比0.35、95%CI 0.23〜0.53)。効果はTP53欠失/変異例およびIGHV非変異例でも認められた閲覧 2026-08-25
- 7.Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia(New England Journal of Medicine・2023)非共有結合型BTK阻害薬pirtobrutinibは、共有結合型BTK阻害薬による治療を受けた後のCLL/SLLで臨床活性を示すことを確認した(初回治療の位置づけではない)閲覧 2026-08-25