慢性リンパ性白血病

🧠 全体像：慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL） chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） と小リンパ球性リンパ腫 small lymphocytic lymphoma, SLL 小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma, SLL） small lymphocytic lymphoma, SLL（小リンパ球性リンパ腫） は同じ成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、末梢血中のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） が≥5 × 10⁹/L（5,000/µL）の状態が3か月以上続けばCLL、主にリンパ節・脾に存在し末梢血基準を満たさない場合はSLLと呼ぶ。診断しても症候性・活動性になるまで治療しない。

💡 iwCLL 2018 基準の三点セットを覚える。 ①末梢血の単クローン性Bリンパ球が5×10⁹/L以上、②それが3か月以上持続、③フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） でクローン性（軽鎖制限）を確認、の3つでCLLと診断する¹。3か月の持続という条件は2018年改訂でも削除されておらず、2025年の総説でも同じ書き方が維持されている²。リンパ節腫脹・臓器腫大organomegaly臓器腫大（organomegaly）organomegaly（臓器腫大）・血球減少がないまま5×10⁹/L未満にとどまるものは単クローン性B細胞リンパ球増加症 monoclonal B-cell lymphocytosis 単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis） monoclonal B-cell lymphocytosis（単クローン性B細胞リンパ球増加症） （MBL）で、CLLではない¹。

病態と臨床像

アポトーシスを回避するクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） が血液、骨髄、リンパ節、脾に徐々に蓄積する。高齢者に多く、無症候性リンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多） として偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 発見されることが多い。

• 無痛性全身リンパ節腫大、肝脾腫、B症状
• 骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） による貧血・血小板減少
• 低γ-globulin血症と免疫異常による反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）
• Richter変換（Richter transformation）：急速な節腫大、LDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇、B症状を伴う高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への形質転換

診断

末梢血フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で、軽鎖制限を示すB細胞がCD19、弱いCD20、CD5、CD23を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） する。塗抹標本smear preparation 塗抹標本（smear preparation）smear preparation（塗抹標本） では小型成熟リンパ球とスマッジ細胞 smudge cell スマッジ細胞（smudge cell） smudge cell（スマッジ細胞） がみられるが、スマッジ細胞smudge cell スマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞） だけでは診断できない。

flowchart TD
    A["持続性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocytosis'>リンパ球増多</span>症"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smear preparation'>塗抹標本</span>＋末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"クローン性 B細胞 ≥5×10⁹/L"}
    C -->|"はい"| D["CLL"]
    C -->|"いいえ＋組織病変あり"| E["SLL／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue biopsy'>組織生検</span>"]
    D --> F["Rai/Binet病期＋症状・血球減少"]
    E --> F
    F --> G{"治療開始基準あり"}
    G -->|"なし"| H["経過観察"]
    G -->|"あり"| I["TP53/del17p・IGHV・併存症で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]

骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） はCLL確定に必須ではなく、原因不明の血球減少や治療評価で用いる。治療前にはdel(17p)／TP53変異を必ず評価し、HBVHBV（hepatitis B virus）など感染リスクも確認する。TP53は治療開始前だけでなく再発のたびに評価し直す（治療中に新たなクローンが出現するため）³。

💡 治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） を決めるのは病期ではなく TP53 異常とIGHV変異状態である。 del(17p)／TP53変異があると化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） が効かず、標的治療targeted therapy 標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療） を選ぶ³。IGHV変異状態は予後と治療反応の指標で、IGHV非変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） は予後が悪く、FCR（フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） ＋リツキシマブ）で長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） が期待できるのはIGHV変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） かつTP53正常の若年・良好併存症例に限られる⁴。

Rai病期

病期は腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を表すが、治療開始は病期だけで決めない。

治療

経過観察

無症候性早期CLLに早期治療の利益はなく、診察、CBCCBC（complete blood count）、症状を定期評価する。治療開始の主な契機は、進行性骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）、巨大・進行性リンパ節／脾腫、急速なリンパ球増多 lymphocytosisリンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多）、ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） 自己免疫性血球減少 autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia） autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）、症候性節外病変、疾患関連B症状である¹。

活動性CLL

• 初回治療は、第2世代の共有結合型BTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） （アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ）の継続投与か、ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） の固定期間治療のどちらかを、TP53、腎機能、出血・心房細動リスク、併用薬、患者希望で選ぶ⁴³。
• TP53異常例では従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） 化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） の効果が乏しく、標的治療targeted therapy 標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療） を優先する³⁵。
• リツキシマブ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） のみを病期別に一律投与する、という治療ではない。
• 感染予防、ワクチン、免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） の適応、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） 予防を個別に評価する。

⚠️ 「非共有結合型BTK阻害薬 BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬）」は初回治療の薬ではない。 初回・再発いずれでも標準に置かれるのは共有結合型BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬） （イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ）で、非共有結合型のpirtobrutinibは共有結合型BTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） で治療した後に用いる薬である⁶⁴。名前が似ているので取り違えない。

💡 固定期間治療と継続治療の違いを分けて覚える。 ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） ＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） は12コースで終了する固定期間治療で、併存症を持つ未治療CLL 432例（年齢中央値72歳）の第III相CLL14試験でクロラムブシル＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） より無増悪生存を延長した（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.35、95%CI 0.23〜0.53）。この効果はTP53欠失／変異例やIGHV非変異例でも認められた⁷。一方BTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） は増悪・不耐まで飲み続ける継続治療で、心房細動・高血圧・出血が長期の問題になる。再発時は前治療と別のクラスへ切り替えるのが原則である⁴。

まとめ

• CLL/SLLは同じCD5・CD23陽性成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、末梢血クローン性 B細胞数で呼称を分ける。
• 診断時病期が高くなくても、治療開始基準がなければ経過観察する。
• 治療前と各再発時のTP53/del17p評価が重要で、治療の中心は化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） から共有結合型BTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） とBCL2阻害薬による標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） へ完全に移った³⁴。