慢性リンパ性白血病

🧠 全体像：慢性リンパ性白血病CLL慢性リンパ性白血病（CLL）CLL（慢性リンパ性白血病）と小リンパ球性リンパ腫SLL小リンパ球性リンパ腫（SLL）SLL（小リンパ球性リンパ腫）は、CD5・CD23を共発現co-expression共発現（co-expression）co-expression（共発現）する成熟B細胞が緩徐に蓄積する同一腫瘍で、末梢血中のクローン性B細胞数が病変部位より優位ならCLL、リンパ節などの組織病変が主体ならSLLと呼ぶ。学習の幹は「持続性リンパ球増加や無痛性リンパ節腫脹painless lymphadenopathy無痛性リンパ節腫脹（painless lymphadenopathy）painless lymphadenopathy（無痛性リンパ節腫脹）で疑う→フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）でCD5/CD23陽性の成熟B細胞クローンを確認する→Rai病期だけでなく活動性疾患の有無で治療開始を判断する→治療前に必ずTP53/del(17p)とIGHV変異状態を評価し、現在は化学免疫療法ではなくBTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）やBCL2阻害薬を中心とした標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）を選ぶ」。稀に急速増大・LDH上昇を来すRichter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）（多くはDLBCLへ）を見逃さないことも重要である。

病態

CLL/SLLはアポトーシスを回避する能力を獲得したクローン性B細胞が、血液・骨髄・リンパ節・脾へ徐々に蓄積する腫瘍である。多くの症例でBCL2の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）によりアポトーシスが阻害され、緩徐だが持続的な腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）の増加が起こる。

flowchart TD
    A["成熟B細胞に生じた遺伝子異常"] --> B["BCL2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Evading apoptosis'>アポトーシス回避</span>"]
    B --> C["血液・骨髄・リンパ節・脾へのクローン性B細胞蓄積"]
    C --> D["正常造血・免疫グロブリン産生の抑制"]
    D --> E["貧血・血小板減少・易感染性"]
    C --> F["自己免疫機構の異常"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hemolytic anemia (AIHA)'>自己免疫性溶血性貧血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune thrombocytopenia, ITP'>免疫性血小板減少症</span>"]
    C --> H["追加の遺伝学的異常（TP53異常など）の獲得"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Richter transformation'>Richter形質転換</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-grade (aggressive)'>高悪性度</span>リンパ腫（主にDLBCL）へ"]

正常B細胞機能の抑制により低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症）を来し、反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）の素因となる。一部（約15%）では正常な自己免疫寛容immune tolerance自己免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（自己免疫寛容）が破綻し、自己の赤血球・血小板に対する自己抗体が産生される。骨髄が腫瘍細胞で占拠されると、正常造血が圧迫され貧血・好中球減少・血小板減少が進む。

病期・予後との関係

臨床像

• 健診で偶然chance偶然（chance）chance（偶然）見つかる持続性リンパ球増加（多くは無症状）
• 無痛性の全身性リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）
• 骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）による貧血・血小板減少
• 低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症）による反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）の合併
• B症状（発熱・盗汗night sweats盗汗（night sweats）night sweats（盗汗）・体重減少）、末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）での破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）（スマッジ細胞smudge cellスマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞））
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）：CLLの一亜型とされる稀な緩徐性B細胞腫瘍で、高齢男性の汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・脾腫として発症し、化学療法への感受性が高く予後良好

⭐ 急速なリンパ節腫大、B症状の新規出現、LDH急上昇surge急上昇（surge）surge（急上昇）はRichter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）を疑う所見であり、PET/CTで高集積部位を選んで再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）する。

診断

flowchart TD
    A["持続性リンパ球増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='painless lymphadenopathy'>無痛性リンパ節腫脹</span>"] --> B["血算・塗抹＋末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"クローン性B細胞が5×10^9/L以上か"}
    C -->|"はい"| D["CLL"]
    C -->|"いいえ・組織病変あり"| E["生検でSLLを確認"]
    C -->|"いいえ・組織病変なし"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal B-cell lymphocytosis'>単クローン性B細胞リンパ球増加症</span>（MBL）"]
    D --> G["治療開始前にTP53/del(17p)・IGHV変異状態を評価"]
    E --> G

フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）でCD19、CD5、CD23を共発現co-expression共発現（co-expression）co-expression（共発現）し、CD20と表面免疫グロブリンsurface immunoglobulin表面免疫グロブリン（surface immunoglobulin）surface immunoglobulin（表面免疫グロブリン）の発現が弱い軽鎖制限クローンを確認する。末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）では小型成熟リンパ球と、標本作製時に壊れやすい細胞に由来する破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）（スマッジ細胞smudge cellスマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞））を認めるが、これのみでは診断できない。骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）は診断に必須ではなく、原因不明の血球減少の精査や治療効果判定に用いる。

Rai病期分類

⚠️ Rai病期は予後評価に有用だが、病期の高さだけを理由に無症候例へ治療を開始してはならない。

治療

flowchart TD
    A["CLL/SLLを診断"] --> B{"活動性疾患があるか"}
    B -->|"いいえ"| C["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watchful waiting'>無治療経過観察</span>"]
    B -->|"はい"| D["TP53/del17p・IGHV・併存症・薬剤相互作用を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BTK inhibitor'>BTK阻害薬</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venetoclax'>ベネトクラクス</span>基盤の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='targeted therapy'>標的治療</span>"]
    E --> F["反応・副作用をモニタリングしながら継続または期間限定治療を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span>"]

活動性疾患には、進行性骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、巨大または進行性のリンパ節腫脹・脾腫、急速なリンパ球増加、治療抵抗性の自己免疫性血球減少、症候性節外病変、疾患関連B症状が含まれ、リンパ球数の高さだけでは治療しない。

del(17p)/TP53異常例では従来型conventional従来型（conventional）conventional（従来型）化学免疫療法への反応が乏しく、標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）を優先する。化学免疫療法（リツキシマブ＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などの併用）は現在の初回治療の一般的な標準ではない。

支持療法

• 不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）接種、感染症の早期治療、選択例での免疫グロブリン補充
• 抗CD20抗体や免疫抑制治療の前にB型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）リスクを評価する
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）・免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）には各病態に応じた免疫抑制治療を行う
• 皮膚がんなど二次がんの予防・検診

Richter形質転換

急速なリンパ節増大、B症状、LDH上昇を認めたら再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）を行い、高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）リンパ腫（主にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫））として、通常のCLL治療とは異なる強力な治療を検討する。

まとめ

• CLLとSLLはCD5・CD23陽性の成熟B細胞腫瘍で、末梢血クローン性B細胞数5×10^9/Lが呼称を分ける同一疾患である。
• 診断はフローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）による免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）確認が中心で、骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）は必須ではない。
• Rai病期は予後評価に有用だが、治療開始は病期でなく活動性疾患の有無で判断する。
• 治療前にTP53/del(17p)とIGHV変異状態を必ず評価し、現在はBTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）やベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）基盤の標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）が中心である。
• 急速な増悪やLDH上昇ではRichter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）を疑い再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）する。