慢性リンパ性白血病

🧠 全体像：慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL） chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） （CLL）と小リンパ球性リンパ腫 small lymphocytic lymphoma, SLL 小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma, SLL） small lymphocytic lymphoma, SLL（小リンパ球性リンパ腫） （SLL）は、CD5・CD23を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） する成熟B細胞が緩徐に蓄積する同一腫瘍で、末梢血中のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 数が病変部位より優位ならCLL、リンパ節などの組織病変が主体ならSLLと呼ぶ。学習の幹は「持続性リンパ球増加 lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加） や無痛性リンパ節腫脹 painless lymphadenopathy 無痛性リンパ節腫脹（painless lymphadenopathy） painless lymphadenopathy（無痛性リンパ節腫脹） で疑う→フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） でCD5/CD23陽性の成熟B細胞クローンを確認する→Rai病期だけでなく活動性疾患の有無で治療開始を判断する→治療前に必ずTP53/del(17p)とIGHV変異状態を評価し、現在は化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） ではなくBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） やBCL2阻害薬を中心とした標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を選ぶ」。稀に急速増大・LDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇を来すRichter形質転換 Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation） Richter transformation（Richter形質転換） （多くはDLBCLへ）を見逃さないことも重要である。

病態

CLL/SLLはアポトーシスを回避する能力を獲得したクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） が、血液・骨髄・リンパ節・脾へ徐々に蓄積する腫瘍である。多くの症例でBCL2の過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） によりアポトーシスが阻害され、緩徐だが持続的な腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） の増加が起こる。

flowchart TD
    A["成熟B細胞に生じた遺伝子異常"] --> B["BCL2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Evading apoptosis'>アポトーシス回避</span>"]
    B --> C["血液・骨髄・リンパ節・脾への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal B cell'>クローン性B細胞</span>蓄積"]
    C --> D["正常造血・免疫グロブリン産生の抑制"]
    D --> E["貧血・血小板減少・易感染性"]
    C --> F["自己免疫機構の異常"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hemolytic anemia (AIHA)'>自己免疫性溶血性貧血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune thrombocytopenia, ITP'>免疫性血小板減少症</span>"]
    C --> H["追加の遺伝学的異常（TP53異常など）の獲得"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Richter transformation'>Richter形質転換</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-grade lymphoma'>高悪性度リンパ腫</span>（主にDLBCL）へ"]

正常B細胞機能の抑制により低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） を来し、反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） の素因となる。一部（約15%）では正常な自己免疫寛容 immune tolerance 自己免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（自己免疫寛容） が破綻し、自己の赤血球・血小板に対する自己抗体が産生される。骨髄が腫瘍細胞で占拠されると、正常造血が圧迫され貧血・好中球減少・血小板減少が進む。

病期・予後との関係

臨床像

• 健診で偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかる持続性リンパ球増加 lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加） （多くは無症状）
• 無痛性の全身性リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）
• 骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） による貧血・血小板減少
• 低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） による反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） の合併
• B症状（発熱・盗汗night sweats盗汗（night sweats）night sweats（盗汗）・体重減少）、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） での破砕細胞 smudge cells 破砕細胞（smudge cells） smudge cells（破砕細胞） （スマッジ細胞smudge cellスマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞））
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）：稀な緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞腫瘍で、高齢男性の汎血球減少 pancytopenia汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少）・脾腫として発症し、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） への感受性が高く予後良好。⚠️ CLLの亜型ではない——WHOWHO（World Health Organization）分類第5版はCLL/SLLを「前腫瘍性・腫瘍性の小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 増殖」ファミリーに、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） を脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリーに置いており、両者は別系統である²。ここに並べているのは分類上の親子関係ではなく鑑別のためである

⭐ 急速なリンパ節腫大、B症状の新規出現、LDH急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） はRichter形質転換 Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation） Richter transformation（Richter形質転換） を疑う所見であり、PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）で高集積部位を選んで再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） する。

診断

flowchart TD
    A["持続性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocytosis'>リンパ球増加</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='painless lymphadenopathy'>無痛性リンパ節腫脹</span>"] --> B["血算・塗抹＋末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal B cell'>クローン性B細胞</span>が5×10^9/L以上か"}
    C -->|"はい"| D["CLL"]
    C -->|"いいえ・組織病変あり"| E["生検でSLLを確認"]
    C -->|"いいえ・組織病変なし"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal B-cell lymphocytosis'>単クローン性B細胞リンパ球増加症</span>（MBL）"]
    D --> G["治療開始前にTP53/del(17p)・IGHV変異状態を評価"]
    E --> G

フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） でCD19、CD5、CD23を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） し、CD20と表面免疫グロブリン surface immunoglobulin 表面免疫グロブリン（surface immunoglobulin） surface immunoglobulin（表面免疫グロブリン） の発現が弱い軽鎖制限クローンを確認する。末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） では小型成熟リンパ球と、標本作製時に壊れやすい細胞に由来する破砕細胞 smudge cells 破砕細胞（smudge cells） smudge cells（破砕細胞） （スマッジ細胞smudge cellスマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞））を認めるが、これのみでは診断できない。骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） は診断に必須ではなく、原因不明の血球減少の精査や治療効果判定に用いる。

クローン性B細胞clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell）clonal B cell（クローン性B細胞） 数がCLLの閾値に満たず、組織病変も伴わなければ単クローン性B細胞リンパ球増加症monoclonal B-cell lymphocytosis 単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis）monoclonal B-cell lymphocytosis（単クローン性B細胞リンパ球増加症） （MBL）と判定する。MBLはCLLの前駆状態 precursor state 前駆状態（precursor state） precursor state（前駆状態） で、無症候であるかぎり無治療で経過観察する³。

Rai病期分類

⚠️ Rai病期は予後評価に有用だが、病期の高さだけを理由に無症候例へ治療を開始してはならない。

治療

flowchart TD
    A["CLL/SLLを診断"] --> B{"活動性疾患があるか"}
    B -->|"いいえ"| C["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watchful waiting'>無治療経過観察</span>"]
    B -->|"はい"| D["TP53/del17p・IGHV・併存症・薬剤相互作用を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BTK inhibitor'>BTK阻害薬</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venetoclax'>ベネトクラクス</span>基盤の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='targeted therapy'>標的治療</span>"]
    E --> F["反応・副作用をモニタリングしながら継続または期間限定治療を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span>"]

活動性疾患には、進行性骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）、巨大または進行性のリンパ節腫脹・脾腫、急速なリンパ球増加 lymphocytosisリンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加）、治療抵抗性の自己免疫性血球減少 autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia） autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）、症候性節外病変、疾患関連B症状が含まれ、リンパ球数lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count）lymphocyte count（リンパ球数） の高さだけでは治療しない。

del(17p)/TP53異常例では従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） 化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） への反応が乏しく、標的治療targeted therapy 標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療） を優先する。化学免疫療法chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy）chemoimmunotherapy（化学免疫療法） （リツキシマブ＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などの併用）は現在の初回治療の一般的な標準ではない。

支持療法

• 不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） 接種、感染症の早期治療、選択例での免疫グロブリン補充 immunoglobulin replacement免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement） immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充）
• 抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） や免疫抑制治療の前にB型肝炎再活性化 hepatitis B reactivation B型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation） hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化） リスクを評価する
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）・免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） には各病態に応じた免疫抑制治療を行う
• 皮膚がんなど二次がんの予防・検診

Richter形質転換

急速なリンパ節増大、B症状、LDH上昇を認めたら再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） を行い、高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） （主にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫））として、通常のCLL治療とは異なる強力な治療を検討する。

まとめ

• CLLとSLLはCD5・CD23陽性の成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、末梢血クローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 数5×10^9/Lが呼称を分ける同一疾患である。
• 診断はフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） による免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） 確認が中心で、骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） は必須ではない。
• Rai病期は予後評価に有用だが、治療開始は病期でなく活動性疾患の有無で判断する。
• 治療前にTP53/del(17p)とIGHV変異状態を必ず評価し、現在はBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） やベネトクラクス venetoclax ベネトクラクス（venetoclax） venetoclax（ベネトクラクス） 基盤の標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） が中心である。
• 急速な増悪やLDH上昇ではRichter形質転換 Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation） Richter transformation（Richter形質転換） を疑い再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） する。