慢性リンパ性白血病・小リンパ球性リンパ腫

🧠 全体像：慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL） chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） と小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 性リンパ腫は同一の成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、主な病変部位と末梢血の腫瘍細胞数で呼称を分ける。早期・無症候例は治療せず観察し、病期だけでなく活動性疾患の有無を治療開始の基準とする。¹

CLL・SLL・MBLの区別

CLL細胞 L cell L細胞（L cell） L cell（L細胞） は典型的にCD19、CD5、CD23を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） し、CD20と表面免疫グロブリン surface immunoglobulin 表面免疫グロブリン（surface immunoglobulin） surface immunoglobulin（表面免疫グロブリン） の発現は弱い。末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） では小型成熟リンパ球と、壊れやすい細胞に由来する核影（スマッジ細胞smudge cellスマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞））を認めるが、スマッジ細胞smudge cell スマッジ細胞（smudge cell）smudge cell（スマッジ細胞） だけでは診断できない。クローン性は末梢血フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で軽鎖制限 light chain restriction 軽鎖制限（light chain restriction） light chain restriction（軽鎖制限） を確認して証明する。

5×10^9/L以上が3か月以上持続するという条件は、iwCLL 2018でも削除されておらず、2025年の総説でも同じ書き方が維持されている。¹³

臨床像

• 健診で偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかる持続性リンパ球増加 lymphocytosisリンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加）
• 無痛性リンパ節腫脹painless lymphadenopathy無痛性リンパ節腫脹（painless lymphadenopathy）painless lymphadenopathy（無痛性リンパ節腫脹）、脾腫、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）
• 骨髄浸潤bone marrow involvement 骨髄浸潤（bone marrow involvement）bone marrow involvement（骨髄浸潤） による貧血、血小板減少
• 低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症による反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）
• B症状、急速なリンパ節増大、LDH上昇ではRichter形質転換 Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation） Richter transformation（Richter形質転換） を疑う

Richter形質転換Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換） はCLL/SLLから高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫）、主にDLBCLへ移行する病態であり、疑わしい場合はPET/CTで部位を選び再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） する。⁴

診断と治療前評価

flowchart TD
    A["持続性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocytosis'>リンパ球増加</span>またはリンパ節腫脹"] --> B["血算・塗抹・末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal B cell'>クローン性B細胞</span>が5×10^9/L以上か"}
    C -->|"はい"| D["CLL"]
    C -->|"いいえ"| E{"組織病変があるか"}
    E -->|"はい"| F["生検でSLLを確認"]
    E -->|"いいえ"| G["MBL"]
    D --> H["治療前にTP53/del17p・IGHVなどを評価"]
    F --> H

骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） はCLLの確定に必須ではなく、原因不明の血球減少や治療効果の評価で用いる。治療前にはB型肝炎などの感染リスクも確認する。治療が必要になった時点で、少なくともdel(17p)/TP53異常とIGHV変異状態を評価する。IGHV変異状態は通常一度評価すればよいが、FISHとTP53変異はクローン進化 clonal evolution クローン進化（clonal evolution） clonal evolution（クローン進化） を反映するため再発して次治療を選ぶ際にも再評価する。² これらは治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） と予後に大きく関わる。治療選択therapeutic options 治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択） を決めるのは病期ではなくTP53異常とIGHV変異状態である。IGHV非変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） は予後が悪い。

Rai病期分類

Rai病期は予後評価には有用だが、病期だけを理由に治療を開始しない。¹

治療開始基準

flowchart TD
    A["CLL/SLLを診断"] --> B{"活動性疾患があるか"}
    B -->|"いいえ"| C["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watchful waiting'>無治療経過観察</span>"]
    B -->|"はい"| D["分子所見・併存症・薬剤相互作用を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='targeted therapy'>標的治療</span>を中心に選択"]

活動性疾患には、進行性骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）、巨大または進行性リンパ節腫脹・脾腫、急速なリンパ球増加 lymphocytosisリンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加）、治療抵抗性自己免疫性血球減少 autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia） autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）、症候性節外病変、疾患関連B症状などが含まれる。リンパ球数lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count）lymphocyte count（リンパ球数） が多いという理由だけでは治療しない。¹

現在の治療原則

固定期間治療fixed-duration therapy 固定期間治療（fixed-duration therapy）fixed-duration therapy（固定期間治療） の根拠となるCLL14試験では、併存症を持つ未治療CLL 432例（年齢中央値72歳）で、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） ＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） がクロラムブシル＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） より無増悪生存を延長し（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.35、95%CI 0.23〜0.53）、この効果はTP53欠失／変異例やIGHV非変異例でも認められた。⁷

⚠️ 非共有結合型BTK阻害薬non-covalent BTK inhibitor 非共有結合型BTK阻害薬（non-covalent BTK inhibitor）non-covalent BTK inhibitor（非共有結合型BTK阻害薬） のpirtobrutinibは初回治療の薬ではない。初回・再発いずれでも標準に置かれるのは共有結合型BTK阻害薬 covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬（covalent BTK inhibitor） covalent BTK inhibitor（共有結合型BTK阻害薬） （イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）、アカラブルチニブacalabrutinibアカラブルチニブ（acalabrutinib）acalabrutinib（アカラブルチニブ）、ザヌブルチニブ）で、pirtobrutinibは共有結合型BTK阻害薬 covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬（covalent BTK inhibitor） covalent BTK inhibitor（共有結合型BTK阻害薬） で治療した後に用いる。名前が似ているので取り違えない。⁶⁴

del(17p)/TP53異常では従来型化学療法 conventional chemotherapy 従来型化学療法（conventional chemotherapy） conventional chemotherapy（従来型化学療法） への反応が乏しく、第2世代共有結合型BTK阻害薬 covalent BTK inhibitor 共有結合型BTK阻害薬（covalent BTK inhibitor） covalent BTK inhibitor（共有結合型BTK阻害薬） を有力な優先肢とする。² ただし直接比較で絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 優越が確立したわけではなく、出血・心血管リスク、腎機能、相互作用、固定期間治療fixed-duration therapy 固定期間治療（fixed-duration therapy）fixed-duration therapy（固定期間治療） の希望によってはベネトクラクス venetoclax ベネトクラクス（venetoclax） venetoclax（ベネトクラクス） ＋オビヌツズマブ obinutuzumab オビヌツズマブ（obinutuzumab） obinutuzumab（オビヌツズマブ） も妥当である。⁴ 化学免疫療法chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy）chemoimmunotherapy（化学免疫療法） は現在、初回治療の一般的な標準ではない。FCR（フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） ＋リツキシマブ）で長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） が期待できるのは、IGHV変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） かつTP53正常の若年・良好併存症例に限られる。⁴代表的な化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） であるベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）＋リツキシマブ（BR療法）もフィットな患者へのかつての選択肢だったが、BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）・ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） 基盤の標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） にその座を譲っている。⁸

支持療法

• 不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）、感染症の早期治療、選択例で免疫グロブリン補充 immunoglobulin replacement免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement） immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充）
• 抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） や免疫抑制治療前のB型肝炎再活性化 hepatitis B reactivation B型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation） hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化） 評価
• 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）・ITPへの適切な治療
• 皮膚がんを含む二次がんの予防・検診

感染予防、免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充）、二次がん検診は、病期だけでなく感染歴、低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症、治療内容に応じて個別化する。¹

まとめ

• CLLとSLLは同一腫瘍で、末梢血クローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 数5×10^9/Lが呼称の境界となる。
• 早期・無症候例では治療せず観察し、Rai病期だけで治療を始めない。
• 治療前にTP53/del17pとIGHVを評価する。
• 現在の初回治療はBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） またはベネトクラクス venetoclax ベネトクラクス（venetoclax） venetoclax（ベネトクラクス） 基盤の標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） が中心である。