多発性骨髄腫

🧠 全体像：多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） は、骨髄内Intraosseous 骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内） でクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） が増殖し、単クローン性免疫グロブリンmonoclonal immunoglobulin 単クローン性免疫グロブリン（monoclonal immunoglobulin）monoclonal immunoglobulin（単クローン性免疫グロブリン） （M蛋白）と臓器障害を来す形質細胞腫瘍 plasma cell neoplasm 形質細胞腫瘍（plasma cell neoplasm） plasma cell neoplasm（形質細胞腫瘍） である。診断は従来のCRAB臓器障害だけでなく、臓器障害への進展リスクを示す3つのバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） を加えたSLiM-CRABで行う。¹ ただしSLiM陽性例の進展リスクは現代コホートで当初報告より低く、基準の再確認と高度画像評価が重要である。²

病態

形質細胞は免疫グロブリン（主にIgG、IgA）または遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） を単クローン性に産生する。軽鎖は尿中にベンス・ジョーンズ蛋白 Bence Jones protein ベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein） Bence Jones protein（ベンス・ジョーンズ蛋白） として出現しうる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>の増殖"] --> B["破骨細胞活性化・骨芽細胞抑制"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・高Ca血症"]
    A --> D["骨髄の正常造血を抑制"]
    D --> E["貧血・感染・出血"]
    A --> F["M蛋白・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free light chain (FLC)'>遊離軽鎖</span>を産生"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cast nephropathy'>円柱腎症</span>・腎障害"]
    F --> H["正常免疫グロブリン抑制・感染"]

SLiM-CRAB診断基準

骨髄中クローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） 10%以上、または生検で証明された骨性/髄外形質細胞腫extramedullary plasmacytoma 髄外形質細胞腫（extramedullary plasmacytoma）extramedullary plasmacytoma（髄外形質細胞腫） があり、次の骨髄腫定義事象 myeloma-defining event, MDE 骨髄腫定義事象（myeloma-defining event, MDE） myeloma-defining event, MDE（骨髄腫定義事象） のいずれかを満たすと活動性MMと診断する。

CRAB：骨髄腫に起因する臓器障害

SLiM：臓器障害を予測するバイオマーカー

2014年のIMWG基準でSLiMが診断事象に加えられたことで、それまでCRABが出るまで待つのが原則だった患者でも、臓器障害の発生前に治療を始められるようになった。ただしSLiM基準を満たす例の進展リスクは、基準が作られた当時より低く見積もられている。11研究3,482例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、2014年以降に発表された研究のSLiM陽性例は、それ以前の研究と比べて進展までの期間が約3倍長く、2年進展リスクは約半分だった。骨髄形質細胞bone marrow plasma cells 骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞） 60%以上では2年進展リスクが86.2%から45.5%へ、遊離軽鎖比free light chain ratio 遊離軽鎖比（free light chain ratio）free light chain ratio（遊離軽鎖比） 100以上では73.0%から31.6%へ下がっている。画像診断の進歩で早期に拾えるようになったことなどが背景にあり、「SLiM陽性なら2年以内にほぼ全員が発症する」という当初の前提は現在のコホートには当てはまらない。基準そのものは有効だが、個々の患者の切迫度は数字どおりではない。²

MGUS・くすぶり型・活動性MM

IgMを産生するリンパ形質細胞性リンパ腫 lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma） lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） であるワルデンシュトレームマクログロブリン血症Waldenstrom macroglobulinemiaワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom macroglobulinemia）Waldenstrom macroglobulinemia（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）は、過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） などを来す別疾患で、MMとは区別する。

MGUSと低〜中リスク medium risk 中リスク（medium risk） medium risk（中リスク） のくすぶり型 smoldering type くすぶり型（smoldering type） smoldering type（くすぶり型） MMは原則として定期観察するが、進展リスクに応じて頻度を調整する。高リスクくすぶり型 smoldering type くすぶり型（smoldering type） smoldering type（くすぶり型） MMでは、厳密な監視と早期治療の利害を専門的に検討する。³

臨床像

• 持続する背部痛 back pain背部痛（back pain） back pain（背部痛）・肋骨痛、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）、椎体圧迫
• 倦怠感、息切れshortness of breath / breathlessness 息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ） などの正球性貧血 normocytic anemia正球性貧血（normocytic anemia） normocytic anemia（正球性貧血）
• 反復する細菌感染
• 口渇、多尿、便秘、意識変容などの高Ca血症
• 蛋白尿、急性または慢性腎障害
• 末梢神経障害、手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）、心不全などではALアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）も考える

診断検査

骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） の評価では、全身低線量CTwhole-body low-dose CT 全身低線量CT（whole-body low-dose CT）whole-body low-dose CT（全身低線量CT） が従来の骨X線スケルタルサーベイ skeletal survey 骨X線スケルタルサーベイ（skeletal survey） skeletal survey（骨X線スケルタルサーベイ） より検出感度が高く、被曝radiation exposure 被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝） は単純X線と同程度に抑えられるため、骨X線を第一選択にしない。⁴

病期分類と予後

病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） の基本はR-ISSで、ISS（アルブミンとβ2ミクログロブリン beta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin） beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン））にLDHと高リスク細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） を加えた3段階である。2022年に提案されたR2-ISSは、R-ISSに1q21の増幅／獲得を独立因子として加えた加算式のスコアで、新規診断10,843例で開発・検証された。予後が一様でなかったISS IIの集団を細分化し、全体を4段階にする。⁵

治療

flowchart TD
    A["活動性MMを診断"] --> B["年齢だけでなく全身状態・臓器機能を評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>適応か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-CD38 antibody'>抗CD38抗体</span>を含む4剤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction therapy'>導入療法</span>（D-VRd）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stem cell harvest'>幹細胞採取</span>・大量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melphalan'>メルファラン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>"]
    E --> F["維持療法"]
    C -->|"いいえ"| G["脆弱性に合わせた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-CD38 antibody'>抗CD38抗体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Proteasome inhibitors'>プロテアソーム阻害薬</span>・免疫調節薬などの併用"]

治療薬には抗CD38抗体 anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）、プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）、免疫調節薬、副腎皮質ステロイドなどがあり、染色体リスク、腎機能、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、自家移植autograft 自家移植（autograft）autograft（自家移植） の適応を統合して選ぶ。移植適格transplant eligibility 移植適格（transplant eligibility）transplant eligibility（移植適格） 例では、抗CD38抗体anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） を含む4剤併用が標準になった。EHAとEMNの2025年ガイドラインは、移植適格transplant eligibility 移植適格（transplant eligibility）transplant eligibility（移植適格） の新規診断例にダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）、ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）、レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）の併用（D-VRd）を推奨する。⁶ 根拠は709例の第3相PERSEUS試験で、D-VRdはVRdと比べ48か月無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） が84.3%対67.7%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.42）、完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 以上が87.9%対70.1%、微小残存病変陰性minimal residual disease-negative, MRD-negative 微小残存病変陰性（minimal residual disease-negative, MRD-negative）minimal residual disease-negative, MRD-negative（微小残存病変陰性） が75.2%対47.5%と優れていた。⁷ 導入後に幹細胞を採取し、大量メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）と自家移植 autograft自家移植（autograft） autograft（自家移植）、続いてリスク適応の維持療法を行う。移植非適格transplant-ineligible 移植非適格（transplant-ineligible）transplant-ineligible（移植非適格） 例も、フレイルfrailty フレイル（frailty）frailty（フレイル） に応じて用量を調整しつつ、D-VRdまたはD-Rdなど抗CD38抗体 anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） ベースの多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） が標準で、ステロイド単剤や旧来の2剤にとどめない。⁶ 再発時には前治療、耐性、細胞遺伝学Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） 的リスクに応じてCAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） や二重特異性抗体 bispecific antibody 二重特異性抗体（bispecific antibody） bispecific antibody（二重特異性抗体） を標準的選択肢として検討し、感染やサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） を管理する。⁸

微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） （MRD）は奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） の深さを測る指標で、血清学的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 区分とは別物である。遊離軽鎖比free light chain ratio 遊離軽鎖比（free light chain ratio）free light chain ratio（遊離軽鎖比） まで正常化した厳格な完全奏効 stringent complete response 厳格な完全奏効（stringent complete response） stringent complete response（厳格な完全奏効） （sCR）は血清学の区分にすぎず、同じsCRでも骨髄フローサイトメトリー bone marrow flow cytometry 骨髄フローサイトメトリー（bone marrow flow cytometry） bone marrow flow cytometry（骨髄フローサイトメトリー） で測るMRD量は一様でない。⁹ PERSEUS試験でもMRD陰性率が主要な副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） として使われており、レジメンの比較や治療期間の判断材料としての位置づけが強まっている。ただし現時点でMRD結果だけで治療を中止・変更する運用は確立していない。⁷

支持療法

• 骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） ：ビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）、歯科評価、鎮痛、必要時放射線・整形外科治療 surgery外科治療（surgery） surgery（外科治療）。腎機能と顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） リスクを評価する。¹⁰
• 腎障害：脱水と高Ca血症を補正し、NSAIDsや造影剤など腎毒性因子を避け、骨髄腫治療を速やかに開始する。¹¹
• 高Ca血症：等張液 isotonic fluid 等張液（isotonic fluid） isotonic fluid（等張液） 補液、骨吸収抑制薬antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）、重症度に応じカルシトニンなど。ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） は補液後も容量過剰が残る場合に限り、機械的には使わない
• 感染：ワクチン、抗菌・抗ウイルス予防を治療内容に合わせる
• 血栓：免疫調節薬使用時の静脈血栓予防を個別化

まとめ

• MMはクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） 増殖とM蛋白により骨、腎、造血、免疫を障害する。
• 活動性MMはCRABだけでなくSLiMの3バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） でも診断できる。
• MGUS・くすぶり型smoldering type くすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型） MM・活動性MMを区別し、無症候前駆状態 precursor state 前駆状態（precursor state） precursor state（前駆状態） は原則観察する。
• 現在は抗CD38抗体 anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） を含む多剤導入（移植適格transplant eligibility 移植適格（transplant eligibility）transplant eligibility（移植適格） 例ではD-VRd）、適格例の自家移植 autograft自家移植（autograft） autograft（自家移植）、維持療法が治療の柱である。
• SLiM陽性例の進展リスクは近年のコホートで当初報告の約半分である。