Waldenströmマクログロブリン血症

🧠 全体像：Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）（WM）は、リンパ球と形質細胞の性質を併せ持つ「リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）」が骨髄・脾・リンパ節に浸潤し、単クローン性のIgM型M蛋白を大量産生する病態である。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）と同じ「M蛋白を出す腫瘍」の仲間だが、IgGやIgAではなくIgMを出すという一点が病像を大きく変える——IgMは分子量が大きく血管内に留まりやすいため血液粘稠度blood viscosity血液粘稠度（blood viscosity）blood viscosity（血液粘稠度）を直接押し上げ、過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）という骨髄腫には無い独自の緊急病態を生む。もう一つの要は遺伝子診断で、MYD88 L265P変異が90%を超える症例で検出されることがWMを強く裏づける手がかりになる。

病態

WMの実体は、成熟B細胞から形質細胞への分化の途中段階にある細胞（リンパ形質細胞）が単クローン性に増殖する疾患で、病理学的には小リンパ球small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球）・形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）・形質細胞が混在して骨髄・リンパ節・脾に浸潤する。WHO分類上は非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の一亜型（リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫））に位置づけられる。この腫瘍細胞がIgM型のM蛋白を大量に産生する点が、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（多くはIgG・IgA型）との最大の違いであり、骨髄腫の特徴である溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）を欠くこともWMの重要な鑑別点になる。

⭐ MYD88 L265P変異は診断の中心的な手がかりで、WM患者の90%を超える症例で検出される¹²。MYD88はToll様受容体シグナルの下流アダプター分子で、L265P変異は下流のNF-κB経路を恒常的に活性化し、腫瘍細胞の生存・増殖を支える。この変異はIgM型MGUSの大部分にも認められる一方、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）では原則として陰性であり、両者の鑑別に有用である。

flowchart TD
    A["MYD88 L265P変異（90%超）"] --> B["NF-κB経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["リンパ形質細胞性クローンが骨髄・脾・リンパ節に浸潤"]
    C --> D["正常造血の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass effect'>圧排</span>"]
    D --> E["貧血・血球減少"]
    C --> F["単クローン性IgMの大量産生"]
    F --> G["血漿粘稠度の上昇"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperviscosity syndrome'>過粘稠度症候群</span><br>（視力障害・意識障害・粘膜出血）"]
    F --> I["IgM自体の自己抗体活性"]
    I --> J["抗MAG抗体による脱髄→末梢神経障害"]
    I --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cold agglutinin disease'>寒冷凝集素症</span>・II型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulinemia'>クリオグロブリン血症</span>"]

臨床像

• 骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）による正球性貧血normocytic anemia正球性貧血（normocytic anemia）normocytic anemia（正球性貧血）が最も一般的な受診契機で、疲労感として自覚awareness (subjective)自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚）されることが多い。リンパ節腫脹・脾腫を伴うこともある。
• 過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）：IgM濃度が高い場合に生じる緊急病態。⚠️ 症状は支持されない静脈壁が血流のずり応力shear stressずり応力（shear stress）shear stress（ずり応力）に耐えられず出血することに由来し、歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）などの視力変化、頭痛、めまいから、重症では痙攣・昏睡に至る意識障害まで幅広い¹。眼底では網膜静脈の拡張・蛇行tortuosity蛇行（tortuosity）tortuosity（蛇行）（ソーセージが連なったような分節状の変化）、火炎状出血flame-shaped hemorrhage火炎状出血（flame-shaped hemorrhage）flame-shaped hemorrhage（火炎状出血）、乳頭浮腫papilledema乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫）、白斑vitiligo白斑（vitiligo）vitiligo（白斑）がみられ、最重症では網膜中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）閉塞により不可逆的な視力障害を来す³。
• 末梢神経障害：IgMがミエリン随伴糖蛋白MAGミエリン随伴糖蛋白（MAG）MAG（ミエリン随伴糖蛋白）へ直接結合して脱髄を来すと考えられ、対称性・遠位優位の感覚優位型ニューロパチーneuropathyニューロパチー（neuropathy）neuropathy（ニューロパチー）として現れる¹。
• 寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）：単クローン性IgMが自己抗体として赤血球に結合し、寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）で溶血性貧血を来す。
• II型クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）：単クローン性IgMを含む混合クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）が低温で沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し、皮膚潰瘍・関節痛・末梢神経障害・腎障害を来しうる。
• まれにアミロイド線維amyloid fibrilアミロイド線維（amyloid fibril）amyloid fibril（アミロイド線維）として遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）が沈着し、ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）を合併することがある。

⚠️ IgM値が高いだけでは治療対象にならない。IgM 3000 mg/dL超でも無症状・正常Hb・臨床的に重要な粘稠度上昇を伴わないことがあり、その場合は経過観察でよい¹。症状の有無が治療開始の判断基準になる。

診断

• 血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）・免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）でIgM型M蛋白を確認する。
• 骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）で小リンパ球small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球）・形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）・形質細胞の混合浸潤（クローン性リンパ形質細胞比率10%以上）を確認する。骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）パターンは骨梁trabeculae骨梁（trabeculae）trabeculae（骨梁）間の間質性浸潤が典型的である。
• MYD88 L265P変異をアレル特異的PCRで検索する。CXCR4変異の評価も、BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）への反応性や治療抵抗性の予測に有用である。
• 過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）が疑われる、またはIgM 4000 mg/dL超の場合に血清粘稠度を測定する。基準粘稠度は水を1としておよそ1.8で、粘稠度4を超えなければ症候性の過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）は起こりにくい¹。

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）との鑑別が診断上の要になる。

予後（IPSSWM）

WMの予後はInternational Prognostic Scoring System for WM（IPSSWM）で層別化する。年齢65歳超・ヘモグロビン11.5 g/dL以下・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）10万/μL以下・β2ミクログロブリンbeta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin）beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン）3 mg/L超・血清IgM 7 g/dL超の5因子で判定し、低リスク（危険因子0〜1個かつ65歳以下）・中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）（危険因子2個、または66歳以上）・高リスク（危険因子3個以上）の3群に分ける。生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）はそれぞれおよそ142.5か月・98.6か月・43.5か月と、リスク群間で大きく異なる¹。この予後予測prognostic予後予測（prognostic）prognostic（予後予測）は治療開始の要否を決めるものではなく、治療対象となった患者・経過観察中の患者双方で見通しを示す指標として用いる。

治療

WMの診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たすからといって直ちに治療するわけではなく、症状のない患者は経過観察する¹。治療対象となるのは、症候性貧血、過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）、進行する末梢神経障害、症候性のリンパ節腫脹・脾腫、アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）などの臓器合併症organ complications臓器合併症（organ complications）organ complications（臓器合併症）を伴う場合である。

• リツキシマブ単剤は奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）が低く、リツキシマブにベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）・プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）（ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）など）・BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）のいずれかを組み合わせる併用療法が単剤より優れる¹。
• BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）（イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）など）は再発・難治WM、および化学免疫療法に適さない患者の治療標準の一つである²。ただしMYD88 L265P変異を欠く症例では効果が低下する²。
• 中枢神経系浸潤（Bing-Neel症候群）を伴う場合は血液脳関門を通過しやすいイブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）が選好される。

⚠️ リツキシマブ投与でIgMフレアが起こりうる。 リツキシマブ単剤投与後、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）の急速な破壊に伴い血清IgM値が一過性に上昇し血清粘稠度が悪化する現象で、無治療期間を挟まず化学療法と併用する、あるいはIgM値が非常に高い患者では先行してサイクルを遅らせるなどの対策が取られる¹。

過粘稠度症候群への緊急対応

過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）を疑ったら、系統的治療の開始より先に血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）を検討する。 IgMの約75%は血管内に分布するため、他の免疫グロブリンより少ない交換回数で血清濃度serum levels血清濃度（serum levels）serum levels（血清濃度）を効果的に下げられ、多くは1〜2回の治療的therapeutic治療的（therapeutic）therapeutic（治療的）血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）で過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）を速やかに軽減できる³。単回の血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）だけで症状が緩和し、その間に全身治療（化学免疫療法・BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬））を導入できることも多い¹。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）は一時的な症状緩和にすぎず、根治的にはIgM産生源である腫瘍細胞そのものを治療する全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）が必要になる。

まとめ

• WMはリンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）がIgM型M蛋白を産生する腫瘍で、MYD88 L265P変異が90%超の症例で陽性となる。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）と異なり溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）を欠き、代わりに過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）という独自の緊急病態を持つ——視力障害・網膜静脈の変化・意識障害が中核症状hallmarks中核症状（hallmarks）hallmarks（中核症状）で、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）が一時的だが有効な緊急治療になる。
• 末梢神経障害（抗MAG機序）、寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）、II型クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）などIgM自体の自己抗体活性による合併症も特徴的である。
• 無症状であれば経過観察でよく、治療対象は症状のある患者に限られる。リツキシマブ単剤は他剤併用に劣り、IgMフレアのリスクにも注意する。BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）は再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）の治療標準の一つ。