寒冷凝集素症

🧠 全体像：寒冷凝集素症 cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease） cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） は、IgM型の自己抗体（寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素））が低温で赤血球に結合し補体C3 complement C3 補体C3（complement C3） complement C3（補体C3） を活性化することで起こる溶血性貧血である。同じ自己免疫性溶血性貧血 autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)） autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） の仲間である温式AIHA warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia） warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） （IgG型抗体・脾でのマクロファージ貪食）と対比すると理解が速い——「IgM＋補体＋肝」という組み合わせが寒冷凝集素症 cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease） cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） の骨格で、抗体の型（IgM対IgG）・活性化する補体成分 complement component 補体成分（complement component） complement component（補体成分） （C3対Fc受容体 Fc receptorFc受容体（Fc receptor） Fc receptor（Fc受容体））・処理される臓器（肝対脾）の3点すべてが温式AIHA warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia） warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） と逆になる。この違いがそのまま診断（クームス試験Coombs test クームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験） のパターン）と治療（ステロイド・脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） が効かない理由）を決める。

病態

IgM型寒冷凝集素 cold agglutinin 寒冷凝集素（cold agglutinin） cold agglutinin（寒冷凝集素） は赤血球膜 erythrocyte membrane 赤血球膜（erythrocyte membrane） erythrocyte membrane（赤血球膜） 上のI/i抗原 I/i antigen I/i抗原（I/i antigen） I/i antigen（I/i抗原） に対する自己抗体で、体温より低い末梢（手指・耳・鼻尖nasal tip 鼻尖（nasal tip）nasal tip（鼻尖） など）で赤血球に結合し、古典的補体経路classical complement pathway 古典的補体経路（classical complement pathway）classical complement pathway（古典的補体経路） を活性化してC3bを沈着させる。中枢へ戻り体温に戻ると抗体自体は解離するが、沈着したC3bは赤血球膜 erythrocyte membrane 赤血球膜（erythrocyte membrane） erythrocyte membrane（赤血球膜） に残存し、これに覆われた赤血球の大部分は主に肝臓のKupffer細胞 Kupffer cell Kupffer細胞（Kupffer cell） Kupffer cell（Kupffer細胞） （網内系マクロファージreticuloendothelial macrophage網内系マクロファージ（reticuloendothelial macrophage）reticuloendothelial macrophage（網内系マクロファージ））に捕捉されて血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） として処理される¹。一部の症例では終末補体経路 terminal complement pathway 終末補体経路（terminal complement pathway） terminal complement pathway（終末補体経路） （膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体））まで活性化が進み、血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） としてヘモグロビン尿 hemoglobinuria ヘモグロビン尿（hemoglobinuria） hemoglobinuria（ヘモグロビン尿） を来すこともある（約15%）¹。

flowchart TD
    A["IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cold agglutinin'>寒冷凝集素</span>が末梢の低温で<br>赤血球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='I/i antigen'>I/i抗原</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical complement pathway'>古典的補体経路</span>の活性化<br>C3bが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte membrane'>赤血球膜</span>に沈着"]
    B --> C["体温復帰でIgM抗体は解離するが<br>C3bは残存"]
    C --> D["肝臓の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Kupffer cell'>Kupffer細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system, RES'>網内系</span>）が<br>C3b被覆赤血球を捕捉"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>（主に肝）"]
    C --> F["一部で終末補体活性化<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane attack complex (MAC)'>膜侵襲複合体</span>）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemoglobinuria'>ヘモグロビン尿</span>"]

⭐ 診断の決め手はクームス試験 Coombs test クームス試験（Coombs test） Coombs test（クームス試験） （直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験））のパターンである。 寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） では抗C3のみが強陽性で、抗IgGは陰性（最大20%で弱陽性にとどまる）——温式AIHA warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia） warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） で抗IgGが陽性となるのとは対照的で、この非対称性が両者を鑑別する最も確実な検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） になる¹。

原発性と続発性

寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） は、原発性CADと続発性寒冷凝集素症候群 cold agglutinin syndrome寒冷凝集素症候群（cold agglutinin syndrome） cold agglutinin syndrome（寒冷凝集素症候群）に分けて考える。

⭐ 原発性CADは、かつてWaldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）（WM）など他のリンパ形質細胞 lymphoplasmacytic cell リンパ形質細胞（lymphoplasmacytic cell） lymphoplasmacytic cell（リンパ形質細胞） 性疾患の一亜型として扱われたこともあったが、現在は骨髄の特徴的な結節性クローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 浸潤を持つ独立した血液リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） として区別される¹²。WMもIgM型M蛋白を産生する腫瘍細胞が寒冷凝集素症 cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease） cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） を続発性に起こしうるが、原発性CADとは骨髄病理・臨床像が異なる別のエンティティである。

臨床像

寒冷曝露cold exposure 寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露） で誘発される末梢症状（肢端チアノーゼacrocyanosis肢端チアノーゼ（acrocyanosis）acrocyanosis（肢端チアノーゼ）、レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象）様の症状、四肢末端の冷感 cold sensation冷感（cold sensation） cold sensation（冷感）・しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ））と、慢性溶血chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis）chronic hemolysis（慢性溶血） に伴う黄疸・倦怠感が中心となる。急激な寒冷曝露 cold exposure 寒冷曝露（cold exposure） cold exposure（寒冷曝露） や感染を契機に溶血が増悪し、貧血症状が急性に悪化することもある。血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） を伴う例ではヘモグロビン尿 hemoglobinuria ヘモグロビン尿（hemoglobinuria） hemoglobinuria（ヘモグロビン尿） がみられる。同じく寒冷曝露 cold exposure 寒冷曝露（cold exposure） cold exposure（寒冷曝露） で末梢症状（皮膚潰瘍skin ulceration皮膚潰瘍（skin ulceration）skin ulceration（皮膚潰瘍）・紫斑・関節痛）を来すクリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）とは、免疫複合体の関与や腎病変の有無などで鑑別する。

💡 症状は「補体を介するもの」と「介さないもの」の2系統に分かれる。 溶血性貧血と、それに伴う倦怠感・急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） は古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） の補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） によって説明できるが、寒冷誘発性の循環症状（肢端チアノーゼacrocyanosis肢端チアノーゼ（acrocyanosis）acrocyanosis（肢端チアノーゼ）・レイノー様症状・重症例では潰瘍や壊疽）は赤血球が凝集すること自体によるもので、一部の患者では併存するクリオグロブリン cryoglobulin クリオグロブリン（cryoglobulin） cryoglobulin（クリオグロブリン） 活性も関与する³。この2系統の区別が、そのまま治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） （補体標的かB細胞標的か）に直結する。

診断

• 溶血の確認：LDH・間接ビリルビン上昇、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下、網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）。
• 直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験）（クームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験））：抗C3のみ強陽性、抗IgGは陰性〜弱陽性。この非対称なパターンが診断上の決め手になる¹。
• 寒冷凝集素価cold agglutinin titer 寒冷凝集素価（cold agglutinin titer）cold agglutinin titer（寒冷凝集素価） の測定、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） での赤血球凝集 hemagglutinating 赤血球凝集（hemagglutinating） hemagglutinating（赤血球凝集） 像。
• 骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査）・血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis 血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動） でクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 増殖の有無を確認し、原発性か続発性かを鑑別する。原発性の除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） として続発性の背景（Mycoplasma pneumoniae感染、EBVEBV（Epstein-Barr virus）感染、悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫））を検索する。

治療

⚠️ 温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） とは異なり、ステロイドと脾摘 splenectomy 脾摘（splenectomy） splenectomy（脾摘） はほとんど効かない。 ステロイドの奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） はおよそ14%にとどまり、原則として使用しない¹²。近年の観察研究も、（許容できる用量の範囲では）ステロイドにも脾摘 splenectomy 脾摘（splenectomy） splenectomy（脾摘） にも効果が無いことを追認している³。脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） が無効なのは、血管外溶血extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血） の主座が脾ではなく肝臓のKupffer細胞 Kupffer cellKupffer細胞（Kupffer cell） Kupffer cell（Kupffer細胞）だからである¹。

誰を治療するか

症状のある貧血・わずらわしい循環症状・強い倦怠感のいずれも無い患者が薬物治療で利益を得たという証拠は無い。ただし選択肢が増えた現在は、症状の負担が古い文献で過小評価されてきたという理由から、大多数の患者に治療を提示すべきだと考えられている³。「軽症だから保温だけ」と最初から決めない。

⭐ 治療法の選び方は、寒冷誘発性の循環症状がどれだけ強いかで変わる。 232例の後ろ向きデータから3つの臨床フェノタイプが提案されており、補体を標的にするかB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） を標的にするかを選ぶ手がかりになる（未検証の分類である点に注意）³。

具体的な選択肢

• 保温：寒冷曝露 cold exposure 寒冷曝露（cold exposure） cold exposure（寒冷曝露） の回避、防寒、輸液・輸血の加温。周術期を含め、治療中・治療後に完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） へ至っていない患者では保温を管理の一部として続ける³。
• B細胞クローンB-cell clone B細胞クローン（B-cell clone）B-cell clone（B細胞クローン） を標的とする治療：リツキシマブ単剤が今も最も使われるが、全奏効率overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)）overall response rate (ORR)（全奏効率） は約50%にとどまり完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） はごくわずかで、奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） の中央値は1年未満である。ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）併用（4サイクル固定）は前向き非対照試験で全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 71%・完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 40%、長期観察で78%・53%まで上昇し、奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） の中央値は88か月超と大きく上回る——ただし急性の血液毒性 hematologic toxicity血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性）・非血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） のリスクを伴う³。より古い報告ではフルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）併用が奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 76%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 21%）・奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値66か月超とされていた¹。
• 補体C1s阻害薬complement C1s inhibitor補体C1s阻害薬（complement C1s inhibitor）complement C1s inhibitor（補体C1s阻害薬）スチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）：古典的補体経路 classical complement pathway 古典的補体経路（classical complement pathway） classical complement pathway（古典的補体経路） をC1sC1s（complement C1s）の段階で近位に遮断し、C3bの沈着そのものを防ぐ。CARDINAL試験・CADENZA試験で溶血指標を速やかに改善させ（反応は1〜3週）、米国・EUEU（European Union）・日本のいずれでも承認されている——EUは「寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） の成人患者における溶血性貧血の治療」⁴、米国は「成人の寒冷凝集素症 cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease） cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） における溶血の治療」⁵、日本は「寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）」（エジャイモ点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。1回6.5 g又は7.5 gを初回・1週後、以後2週間隔で点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注））⁶。反応は1〜3週と速い³。
• 劇症の溶血では、入手できるならスチムリマブ sutimlimab スチムリマブ（sutimlimab） sutimlimab（スチムリマブ） が優先される（この小集団についての公表データは乏しい）。使えない場合は初回の血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） またはエクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）が考慮される³。
• 続発性の場合は背景疾患（マイコプラズマ肺炎Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia) マイコプラズマ肺炎（Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)）Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)（マイコプラズマ肺炎） の治療、リンパ腫の治療）を優先する。

⚠️ 補体を止めても、寒冷誘発性の循環症状は良くならない。 肢端チアノーゼacrocyanosis肢端チアノーゼ（acrocyanosis）acrocyanosis（肢端チアノーゼ）・レイノー様症状は赤血球の凝集そのもの（と一部の患者では併存するクリオグロブリン cryoglobulin クリオグロブリン（cryoglobulin） cryoglobulin（クリオグロブリン） 活性）によるもので、補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） を介していないからである。実際、無作為化試験では試験期間中に肢端チアノーゼ acrocyanosis 肢端チアノーゼ（acrocyanosis） acrocyanosis（肢端チアノーゼ） が出現した患者がスチムリマブ sutimlimab スチムリマブ（sutimlimab） sutimlimab（スチムリマブ） 群で18%、プラセボ群で0%だった³。循環症状が前景に立つフェノタイプ②③では、B細胞クローンB-cell clone B細胞クローン（B-cell clone）B-cell clone（B細胞クローン） を標的とする治療のほうが理にかなう。

⚠️ スチムリマブsutimlimab スチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ） は根治療法ではなく、中止すると3〜4週で溶血が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） する。 継続を前提に、投与開始の少なくとも2週間前までに莢膜菌 encapsulated organism 莢膜菌（encapsulated organism） encapsulated organism（莢膜菌） （肺炎球菌・髄膜炎菌）へのワクチン接種を済ませる⁵⁶³。日本の電子添文は「髄膜炎菌感染症meningococcal infection 髄膜炎菌感染症（meningococcal infection）meningococcal infection（髄膜炎菌感染症） に罹患している患者」を禁忌に挙げている⁶（米国添付文書4・EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.3の禁忌は過敏症のみ）⁵⁴。なお骨髄のリンパ球浸潤 lymphocytic infiltration リンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） が10%を超える患者は第3相試験から除外されており、この群でのスチムリマブ sutimlimab スチムリマブ（sutimlimab） sutimlimab（スチムリマブ） 使用には根拠が無い³。

まとめ

• 寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） はIgM型寒冷凝集素 cold agglutinin 寒冷凝集素（cold agglutinin） cold agglutinin（寒冷凝集素） →補体C3 complement C3 補体C3（complement C3） complement C3（補体C3） 活性化→主に肝Kupffer細胞 Kupffer cell Kupffer細胞（Kupffer cell） Kupffer cell（Kupffer細胞） での血管外溶血 extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血）という経路で起こる溶血性貧血で、IgG・脾が主座の温式AIHA warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia） warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） と対をなす。
• ⭐ クームス試験Coombs test クームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験） は抗C3のみ陽性・抗IgG陰性という非対称なパターンが診断の決め手。
• 原発性は骨髄のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 増殖を伴う独立した血液リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）、続発性はマイコプラズマ肺炎 Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)マイコプラズマ肺炎（Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)） Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)（マイコプラズマ肺炎）・EBV感染・リンパ腫が背景となる。
• ⚠️ ステロイド・脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） は温式AIHA warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia） warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） と異なりほとんど効かない。 保温を基礎に、B細胞クローンB-cell clone B細胞クローン（B-cell clone）B-cell clone（B細胞クローン） を標的とする治療（リツキシマブ単剤は奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値1年未満、ベンダムスチンbendamustine ベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン） 併用は88か月超）と、補体C1s阻害薬complement C1s inhibitor補体C1s阻害薬（complement C1s inhibitor）complement C1s inhibitor（補体C1s阻害薬）スチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）（米国・EU・日本で承認、中止すると3〜4週で再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃））を使い分ける³⁴⁶。
• ⚠️ 補体を止めても寒冷誘発性の循環症状は改善しない（無作為化試験でスチムリマブ sutimlimab スチムリマブ（sutimlimab） sutimlimab（スチムリマブ） 群の18%に肢端チアノーゼ acrocyanosis 肢端チアノーゼ（acrocyanosis） acrocyanosis（肢端チアノーゼ） が出現、プラセボ群0%）。循環症状が前景の例ではB細胞標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を選ぶ³。
• 症状の負担は古い文献で過小評価されており、「軽症だから保温だけ」と決めずに、大多数の患者に治療を提示すべきだと考えられている³。