寒冷凝集素症

🧠 全体像：寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）は、IgM型の自己抗体（寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素））が低温で赤血球に結合し補体C3を活性化することで起こる溶血性貧血である。同じ自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）の仲間である温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）（IgG型抗体・脾でのマクロファージ貪食）と対比すると理解が速い——「IgM＋補体＋肝」という組み合わせが寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）の骨格で、抗体の型（IgM対IgG）・活性化する補体成分complement component補体成分（complement component）complement component（補体成分）（C3対Fc受容体）・処理される臓器（肝対脾）の3点すべてが温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）と逆になる。この違いがそのまま診断（クームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験）のパターン）と治療（ステロイド・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）が効かない理由）を決める。

病態

IgM型寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）は赤血球膜上のI/i抗原に対する自己抗体で、体温より低い末梢（手指・耳・鼻尖など）で赤血球に結合し、古典的補体経路を活性化してC3bを沈着させる。中枢へ戻り体温に戻ると抗体自体は解離するが、沈着したC3bは赤血球膜に残存し、これに覆われた赤血球の大部分は主に肝臓のKupffer細胞（網内系reticuloendothelial system, RES網内系（reticuloendothelial system, RES）reticuloendothelial system, RES（網内系）マクロファージ）に捕捉されて血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）として処理される¹。一部の症例では終末補体経路（膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体））まで活性化が進み、血管内溶血intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血）としてヘモグロビン尿hemoglobinuriaヘモグロビン尿（hemoglobinuria）hemoglobinuria（ヘモグロビン尿）を来すこともある（約15%）¹。

flowchart TD
    A["IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cold agglutinin'>寒冷凝集素</span>が末梢の低温で<br>赤血球のI/i抗原に結合"] --> B["古典的補体経路の活性化<br>C3bが赤血球膜に沈着"]
    B --> C["体温復帰でIgM抗体は解離するが<br>C3bは残存"]
    C --> D["肝臓のKupffer細胞（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system, RES'>網内系</span>）が<br>C3b被覆赤血球を捕捉"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>（主に肝）"]
    C --> F["一部で終末<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane attack complex (MAC)'>膜侵襲複合体</span>）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemoglobinuria'>ヘモグロビン尿</span>"]

⭐ 診断の決め手はクームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験）（直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験））のパターンである。 寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）では抗C3のみが強陽性で、抗IgGは陰性（最大20%で弱陽性にとどまる）——温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）で抗IgGが陽性となるのとは対照的で、この非対称性が両者を鑑別する最も確実な検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）になる¹。

原発性と続発性

寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）は、原発性CADと続発性寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）候群に分けて考える。

⭐ 原発性CADは、かつてWaldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）（WM）など他のリンパ形質細胞性疾患の一亜型として扱われたこともあったが、現在は骨髄の特徴的な結節性クローン性B細胞浸潤を持つ独立した血液リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）として区別される¹²。WMもIgM型M蛋白を産生する腫瘍細胞が寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）を続発性に起こしうるが、原発性CADとは骨髄病理・臨床像が異なる別のエンティティである。

臨床像

寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）で誘発される末梢症状（肢端チアノーゼacrocyanosis肢端チアノーゼ（acrocyanosis）acrocyanosis（肢端チアノーゼ）、四肢末端の冷感cold sensation冷感（cold sensation）cold sensation（冷感）・しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ））と、慢性溶血に伴う黄疸・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感が中心となる。急激な寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）や感染を契機に溶血が増悪し、貧血症状が急性に悪化することもある。血管内溶血intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血）を伴う例ではヘモグロビン尿hemoglobinuriaヘモグロビン尿（hemoglobinuria）hemoglobinuria（ヘモグロビン尿）がみられる。同じく寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）で末梢症状（皮膚潰瘍・紫斑・関節痛）を来すクリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）とは、免疫複合体の関与や腎病変の有無などで鑑別する。

診断

• 溶血の確認：LDH・間接ビリルビン上昇、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下、網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）。
• 直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験）（クームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験））：抗C3のみ強陽性、抗IgGは陰性〜弱陽性。この非対称なパターンが診断上の決め手になる¹。
• 寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）価の測定、末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）での赤血球凝集hemagglutinating赤血球凝集（hemagglutinating）hemagglutinating（赤血球凝集）像。
• 骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査）・血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）でクローン性B細胞増殖の有無を確認し、原発性か続発性かを鑑別する。原発性の除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）として続発性の背景（Mycoplasma pneumoniae感染、EBV感染、悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫））を検索する。

治療

⚠️ 温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）とは異なり、ステロイドと脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）はほとんど効かない。 ステロイドの奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）はおよそ14%にとどまり、原則として使用しない¹²。脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）が無効なのは、血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）の主座が脾ではなく肝臓のKupffer細胞だからである¹。

• 保温：寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）の回避、防寒、輸液・輸血の加温が治療の第一歩であり、多くの軽症例ではこれだけで管理できる。
• リツキシマブが治療の中心：単剤の奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）は45〜54%、フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）併用では奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）76%（完全奏効complete response, CR完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効）21%）・奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）66か月超と単剤より優れる¹。ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）併用も広く用いられる選択肢である。
• 補体C1s阻害薬スチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）：古典的補体経路をC1sの段階で近位に遮断し、C3bの沈着そのものを防ぐ。CARDINAL試験・CADENZA試験で数日以内に溶血指標を速やかに改善させ、CADに対して承認された薬剤である³²。投与開始2週間以上前に莢膜菌encapsulated organism莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌）（肺炎球菌・髄膜炎菌など）へのワクチン接種を要する³。
• 続発性の場合は背景疾患（マイコプラズマ肺炎Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)マイコプラズマ肺炎（Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)）Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)（マイコプラズマ肺炎）の治療、リンパ腫の治療）を優先する。

まとめ

• 寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）はIgM型寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）→補体C3活性化→主に肝Kupffer細胞での血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）という経路で起こる溶血性貧血で、IgG・脾が主座の温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）と対をなす。
• ⭐ クームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験）は抗C3のみ陽性・抗IgG陰性という非対称なパターンが診断の決め手。
• 原発性は骨髄のクローン性B細胞増殖を伴う独立した血液リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）、続発性はマイコプラズマ肺炎Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)マイコプラズマ肺炎（Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)）Mycoplasma pneumoniae infection (atypical pneumonia)（マイコプラズマ肺炎）・EBV感染・リンパ腫が背景となる。
• ⚠️ ステロイド・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）と異なりほとんど効かない。 治療は保温を基本に、リツキシマブ（±ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン））が中心で、補体C1s阻害薬スチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）が新たな選択肢に加わった。