ハプトグロビン

🧠 全体像：ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） は肝臓で作られる急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） で、遊離ヘモグロビンfree hemoglobin 遊離ヘモグロビン（free hemoglobin）free hemoglobin（遊離ヘモグロビン） のαβ二量体と非常に強固に結合し、できた複合体をマクロファージのCD163受容体へすぐ引き渡す「使い捨ての回収係」である。溶血で低下するのは産生が止まるからではなく、複合体ごと消費され尽くすから——この「消費」の速さこそが、遊離ヘモグロビンfree hemoglobin 遊離ヘモグロビン（free hemoglobin）free hemoglobin（遊離ヘモグロビン） による腎障害と一酸化窒素 nitric oxide, NO 一酸化窒素（nitric oxide, NO） nitric oxide, NO（一酸化窒素） 消費（血管収縮）を防ぐ生理的意義そのものである。急性期蛋白acute-phase 急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白） でもあるため、溶血と炎症が同時にあると値が「正常」に化けて溶血を見逃す、この検査最大の落とし穴を生む。

何を測っているか

ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は肝細胞で産生される糖蛋白で、血中に漏出した遊離ヘモグロビン free hemoglobin 遊離ヘモグロビン（free hemoglobin） free hemoglobin（遊離ヘモグロビン） のαβ二量体と結合し、安定なハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） -ヘモグロビン複合体を作る。この複合体はマクロファージ表面のCD163受容体に認識されて取り込まれ、リソソームで分解されてヘムを放出する。

flowchart TD
    A["肝臓で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>を産生"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free hemoglobin'>遊離ヘモグロビン</span>のαβ二量体と結合"]
    B --> C["Hp-Hb複合体"]
    C --> D["マクロファージのCD163受容体で取り込み"]
    D --> E["複合体ごと分解・消費"]
    E --> F["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>低下"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Acute phase reaction, APR'>急性期反応</span><br>感染・炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue necrosis'>組織壊死</span>・悪性腫瘍"] --> A

💡 遊離型ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） の血中半減期 plasma half-life 血中半減期（plasma half-life） plasma half-life（血中半減期） が数日単位であるのに対し、複合体になった途端に半減期は数分〜数十分単位まで短縮する。低下は「作れなくなった」のではなく「使われて消えた」結果であり、この違いが後述する低値の解釈の中核になる。生理的には、遊離ヘモグロビンfree hemoglobin 遊離ヘモグロビン（free hemoglobin）free hemoglobin（遊離ヘモグロビン） による腎尿細管障害 renal tubular injury 腎尿細管障害（renal tubular injury） renal tubular injury（腎尿細管障害） と一酸化窒素 nitric oxide, NO 一酸化窒素（nitric oxide, NO） nitric oxide, NO（一酸化窒素） 消費（血管収縮）を防ぐ役割を担う。

基準値と単位

基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） はmg/dLで報告され、測定法・試薬・施設で異なる。ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） の表現型によっても分子量が大きく違うため測定値そのものが変わりうる¹。同一施設・同一法の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） で経時比較する。

⚠️ 新生児・乳児では生理的に低値〜検出感度以下であり、生後数か月までは溶血の指標として使えない。妊娠中やエストロゲン投与でも低下する方向に働くとされ、背景因子として念頭に置く。

低値の意味

機序で群にまとめると解釈しやすい。

⭐ この低下の程度差が部位診断の手がかりになる。血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） では測定感度以下まで落ちることが多く、血管外溶血extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血） では低下してもゼロには近づきにくい。

⚠️ 遺伝性無ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 血症（Hp0対立遺伝子によるハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 遺伝子欠失、HPdel） は東アジア・東南アジア集団に特有で、頻度は約0.9〜4%とされ、他の集団にはほとんどみられない²。溶血がなくても測定感度以下になり、輸血や血漿製剤 plasma-derived product 血漿製剤（plasma-derived product） plasma-derived product（血漿製剤） 投与時に抗ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 抗体によるアナフィラキシーショック anaphylactic shock アナフィラキシーショック（anaphylactic shock） anaphylactic shock（アナフィラキシーショック） を起こしうる——日本の臨床では必ず念頭に置く病態である²。

高値の意味

ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） であるため、感染・炎症・組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）・悪性腫瘍で上昇する。ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） や副腎皮質ステロイド投与でも上がる。

⚠️ 溶血と炎症が同時にあると、両者の変化が相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） されて「正常値」に見えることがある。 これが本検査最大の落とし穴で、低下していないからといって溶血を除外しない。CRPなど他の急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） と併せて解釈し、値が臨床像と合わなければLDHLDH（lactate dehydrogenase）・網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） など他の所見を優先する。

⚠️ 測定上の注意

• 採血時の機械的な溶血（検体内溶血in vitro hemolysis検体内溶血（in vitro hemolysis）in vitro hemolysis（検体内溶血））でも低下しうる。臨床的な溶血所見が乏しいのに低値なら採血手技を疑う。
• ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） の表現型（Hp1-1・Hp2-1・Hp2-2）で分子量と血中濃度が異なり、免疫比濁法immunoturbidimetric assay 免疫比濁法（immunoturbidimetric assay）immunoturbidimetric assay（免疫比濁法） などでの測定値・基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） に影響しうる¹。
• 免疫比濁法immunoturbidimetric assay 免疫比濁法（immunoturbidimetric assay）immunoturbidimetric assay（免疫比濁法） には定量できる範囲があり、高度な低値・高値では希釈再検が必要になることがある。
• 検体は室温放置・凍結融解freeze-thaw 凍結融解（freeze-thaw）freeze-thaw（凍結融解） を避け、速やかに測定するか適切に保存する。

鑑別の進め方

flowchart TD
    A["貧血＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocytosis'>網赤血球増加</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>を確認"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>低下"}
    C -->|"正常〜高値"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C-reactive protein'>CRP</span>など炎症所見があるか"}
    D -->|"あり"| E["炎症でマスクされている可能性を考え他所見を優先"]
    D -->|"なし"| F["溶血以外の原因を再検討"]
    C -->|"低下"| G["尿ヘモグロビン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemosiderin'>ヘモジデリン</span>、塗抹の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>破砕赤血球</span>を確認"]
    G --> H{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>を支持する所見"}
    H -->|"あり"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>として原因検索"]
    H -->|"乏しい"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>として原因検索"]
    I --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test, DAT'>直接抗グロブリン試験</span>で免疫性かを判定"]
    J --> K

LDH・間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）・ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） の3点セットで溶血を確認し、網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）で骨髄の代償反応を評価する。血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） が疑われればヘモグロビン尿hemoglobinuriaヘモグロビン尿（hemoglobinuria）hemoglobinuria（ヘモグロビン尿）や破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）を確認し、免疫性かどうかは直接クームス試験direct Coombs test直接クームス試験（direct Coombs test）direct Coombs test（直接クームス試験）で判定する。

経時変化とモニタリング

溶血が止まっても、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は肝臓で新たに作られるまで数日を要するため、回復は網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） やLDHより遅れて現れることがある。急性期の単回値と、回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） にかけての推移を分けて読む必要がある。

溶血発作を繰り返す病態の経過観察では、単回の低値そのものより、治療介入後に値がどう推移するかが治療反応の手掛かりになる。ただし炎症の重なりで値が動くため、単独の推移だけで判断せず他の溶血指標と合わせて追う。

⚠️ 終末補体C5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） では、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） 低下は「監視項目」ではなく「副作用として記載された臨床検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） 異常」である。 エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）の日本の電子添文は、11.2その他の副作用の臨床検査の欄に頻度不明のハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 減少・ヘモグロビン減少を挙げる³。一方、欧州のSmPCは全文にハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） の語を一度も含まず、投与中に測るよう求めているのは発作性夜間ヘモグロビン尿症 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH 発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH） paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症） ではLDH、非典型溶血性尿毒症症候群atypical hemolytic uremic syndrome非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型溶血性尿毒症症候群）では血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・血清クレアチニン・血清LDHである⁴。💡 臨床で溶血のマーカーとして併せて見ることと、添付文書が要求する監視項目であることは別——3点セットの一つだからといって、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が測れと言っているとは限らない。

⚠️ 古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） C1sC1s（complement C1s）阻害薬では、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は「薬で動く値」として現れる。 寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）に用いるスチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）の米国添付文書は、12.2 薬力学pharmacodynamics 薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学） で古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） の完全な阻害による溶血抑制の証拠として、総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） の正常化・LDH低下・網赤血球減少reticulocytopenia 網赤血球減少（reticulocytopenia）reticulocytopenia（網赤血球減少） と並べてハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） の上昇を挙げる（全文でこの語が現れるのはこの1箇所だけ）⁵。一方、投与中断時に監視するよう5.4が名指しするのは総ビリルビン・LDHとヘモグロビンであり、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） ではない⁵。EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （Annex全文）と日本の電子添文（本文全文）にはハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） の語自体が0件である⁶⁷。⭐ エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） では「低下（副作用としての臨床検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） 異常）」³、スチムリマブsutimlimab スチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ） では「上昇（薬効の指標）」⁵と、同じ検査が薬によって逆向きに登場する点も押さえておく。

まとめ

• ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は肝産生の急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） で、遊離ヘモグロビンfree hemoglobin 遊離ヘモグロビン（free hemoglobin）free hemoglobin（遊離ヘモグロビン） と結合した複合体ごとCD163経由で消費されて低下する。
• 血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） は著明〜測定感度以下、血管外溶血extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血） はそれより緩やかな低下という程度差が部位診断の手掛かりになる。
• 遺伝性無ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 血症（HPdel）は東アジアに多く、輸血時アナフィラキシーと関連するため念頭に置く。
• 炎症合併時は上昇方向へ引っ張られ「正常値」に化けるため、CRPCRP（C-reactive protein）など他の急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） と併せて解釈する。
• 新生児・乳児では生理的低値で指標にならず、回復は網赤血球 reticulocyte網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球）・LDHより遅れる。