高再生性貧血

🧠 全体像：高再生性貧血 hyperregenerative anemia 高再生性貧血（hyperregenerative anemia） hyperregenerative anemia（高再生性貧血） は骨髄が貧血へ反応して網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） を増やす状態で、急性出血acute blood loss 急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血） または溶血を考える。溶血を確認したら末梢血塗抹 peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear） peripheral smear（末梢血塗抹） と直接抗グロブリン試験 direct antiglobulin test, DAT 直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT） direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験） で、免疫性、微小血管障害microangiopathy 微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害） 性、膜・酵素・Hb異常へ分ける。

溶血の確認

flowchart TD
    A["貧血＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocytosis'>網赤血球増加</span>"] --> B["出血を評価"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>・塗抹"]
    C --> D{"溶血所見"}
    D -->|"なし"| E["急性／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recovery phase'>回復期</span>出血など"]
    D -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test, DAT'>直接抗グロブリン試験</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>陽性：自己免疫／薬剤／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transfusion reaction'>輸血反応</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>陰性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>破砕赤血球</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherocyte'>球状赤血球</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bite cell'>咬傷赤血球</span>等"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombotic microangiopathy'>TMA</span>・機械性、膜、酵素、Hb異常、PNHを検索"]

血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） は著明なLDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） 低下、血色素血症hemoglobinemia血色素血症（hemoglobinemia）hemoglobinemia（血色素血症）／ヘモグロビン尿hemoglobinuriaヘモグロビン尿（hemoglobinuria）hemoglobinuria（ヘモグロビン尿）、ヘモジデリンhemosiderin ヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン） 尿が目立つ。血管外溶血extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血） は黄疸、脾腫、色素結石Pigment stones 色素結石（Pigment stones）Pigment stones（色素結石） が多い。

💡 ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は「よく効くが単独では決まらない」検査である。 100例の検討で25 mg/dL以下を閾値にすると溶血の識別は感度83%・特異度96%・陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） 87%だった¹。ただし低下は溶血に特異的ではなく肝障害・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・先天性低ハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） 血症でも起こり、逆に炎症・喫煙・ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） では上昇して溶血を覆い隠す（急性期蛋白acute-phase 急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白） でもあるため）²。自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） ではハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） が最も感度の高いマーカーで、回復後いちばん遅く正常化する²。

⚠️ 「高再生性」の名に反して、網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） が増えない溶血がある。 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） の 20〜40%は網赤血球減少 reticulocytopenia網赤血球減少（reticulocytopenia） reticulocytopenia（網赤血球減少）を示し、これは予後不良因子である²。骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）、鉄・ビタミン欠乏vitamin deficiencyビタミン欠乏（vitamin deficiency）vitamin deficiency（ビタミン欠乏）、感染、骨髄前駆細胞bone marrow progenitor cell 骨髄前駆細胞（bone marrow progenitor cell）bone marrow progenitor cell（骨髄前駆細胞） に対する自己免疫反応 autoimmune reaction 自己免疫反応（autoimmune reaction） autoimmune reaction（自己免疫反応） が代償を妨げる。網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） が低いことを溶血の否定に使わない。

破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） ＋血小板減少はTTPTTP（thrombotic thrombocytopenic purpura）/HUSHUS（hemolytic uremic syndrome）/DICDIC（disseminated intravascular coagulation）などを疑い、特にTTPはADAMTS13結果を待たず治療する緊急疾患である。

代表的疾患

鎌状赤血球症

脱酸素化deoxygenation 脱酸素化（deoxygenation）deoxygenation（脱酸素化） HbSの重合による溶血と血管閉塞 vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞） を来す。血管閉塞vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞） 性疼痛、急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）、脳卒中、脾捕捉splenic sequestration脾捕捉（splenic sequestration）splenic sequestration（脾捕捉）、感染、腎・肺合併症がある。Hb電気泳動hemoglobin electrophoresisHb電気泳動（hemoglobin electrophoresis）hemoglobin electrophoresis（Hb電気泳動）／HPLCHPLC（high-performance liquid chromatography）で診断する。

• 疼痛クリーゼpain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis）pain crisis（疼痛クリーゼ） は個別計画に沿って迅速鎮痛し、低酸素・脱水・感染を治療する。過剰輸液fluid overload 過剰輸液（fluid overload）fluid overload（過剰輸液） を避ける。
• 新規胸部陰影＋発熱／呼吸症状は急性胸部症候群 acute chest syndrome 急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群） として酸素、抗菌薬、インセンティブスパイロメトリーincentive spirometryインセンティブスパイロメトリー（incentive spirometry）incentive spirometry（インセンティブスパイロメトリー）、輸血適応を評価する。
• ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）はHbFHbF（fetal hemoglobin）を増やし疼痛・急性胸部症候群acute chest syndrome 急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群） を減らす。年齢・病型に応じ標準的に提案する。
• 急性脳卒中、重症急性胸部症候群 acute chest syndrome 急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群） などは単純または交換輸血 exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion） exchange transfusion（交換輸血） を急ぐ。単純疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） やベースラインの慢性貧血だけでルーチン輸血しない。
• ワクチン接種、ペニシリン予防penicillin prophylaxis ペニシリン予防（penicillin prophylaxis）penicillin prophylaxis（ペニシリン予防） （小児）、発熱時の迅速受診、腎・眼・肺・脳スクリーニングを行う。

サラセミア

グロビン鎖globin chain グロビン鎖（globin chain）globin chain（グロビン鎖） 産生低下による小球性貧血 microcytic anemia 小球性貧血（microcytic anemia） microcytic anemia（小球性貧血） で、MCVMCV（mean corpuscular volume）低値に比べRBC数が保たれ、標的赤血球target cell 標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球） を認める。フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） を確認して鉄欠乏なしに鉄を投与しない。Hb分析と遺伝検査で診断するが、αサラセミア保因 thalassemia trait サラセミア保因（thalassemia trait） thalassemia trait（サラセミア保因） 型ではHb分析が正常のことがある。

Mentzer指数Mentzer index Mentzer指数（Mentzer index）Mentzer index（Mentzer指数） （MCV/RBC count）<13はサラセミア Thalassemiasサラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア）、>13は鉄欠乏を示唆する簡便なスクリーニングにすぎず、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、Hb分析・遺伝検査を置き換えない。

輸血依存性サラセミアtransfusion-dependent thalassemia 輸血依存性サラセミア（transfusion-dependent thalassemia）transfusion-dependent thalassemia（輸血依存性サラセミア） では定期輸血、鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）、内分泌・心肝鉄 hepatic iron 肝鉄（hepatic iron） hepatic iron（肝鉄） 過剰モニタリングを行い、選択例で同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） HCTや遺伝子治療を検討する。保因型carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型） にルーチンの葉酸を必須としない。

遺伝性球状赤血球症

膜蛋白異常による血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） で、球状赤血球spherocyte球状赤血球（spherocyte）spherocyte（球状赤血球）、MCHCMCHC（mean corpuscular hemoglobin concentration）上昇、脾腫、黄疸、色素結石Pigment stones 色素結石（Pigment stones）Pigment stones（色素結石） を来す。DATDAT（direct antiglobulin test）陰性、eosin-5-maleimide結合試験などで診断する。家族歴・典型的な臨床像・末梢血の球状赤血球 spherocyte 球状赤血球（spherocyte） spherocyte（球状赤血球） がそろう典型例では、特殊検査を追加せずに診断してよい——eosin-5-maleimide結合試験などは非典型例のための確認手段である³。葉酸を補い、重症度・年齢に応じ脾摘 splenectomy 脾摘（splenectomy） splenectomy（脾摘） 術を考慮するが、事前ワクチン接種と術後感染・血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） 対策が必須である。

G6PD欠乏・免疫性溶血・PNH

G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠乏は感染・酸化薬・ソラマメfava bean ソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ） で咬傷赤血球 bite cell咬傷赤血球（bite cell） bite cell（咬傷赤血球）／Heinz小体Heinz body Heinz小体（Heinz body）Heinz body（Heinz小体） を来し、発作中検査が偽正常となり得る。温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） はグルココルチコイドを中心に、寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） は保温を基本とし、治療を要する例ではリツキシマブ（単独またはベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） 併用）を第一選択として補体標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を加える⁴。PNHはフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） でGPIアンカー GPI anchor GPIアンカー（GPI anchor） GPI anchor（GPIアンカー） 欠損クローンを検出し、血栓・溶血に補体阻害薬 complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor） complement inhibitor（補体阻害薬） を用いる。

💡 温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） でのリツキシマブは「ステロイドが効かなくなってから考える薬」ではなくなった。 国際コンセンサス（2020年）は、単特異性直接抗グロブリン試験 direct antiglobulin test, DAT 直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT） direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験） を必須の診断手順としたうえで、温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia 温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA） の第一選択は副腎皮質ステロイドとしつつ、急速な溶血・重度貧血などの重症例、およびステロイドに速やかに反応しない例では初回治療の段階からリツキシマブ併用を早期に検討するとした。寒冷凝集素症cold agglutinin disease 寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症） で治療を要する例では、そもそもリツキシマブ単独またはベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） 併用が第一選択である⁴。

⚠️ PNHの補体標的薬は世代が分かれており、「補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）」とひとまとめにできない。

C5阻害だけでは血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） が止まってもC3b被覆赤血球による血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） が残るという限界が、近位補体阻害薬 complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor） complement inhibitor（補体阻害薬） が登場した理由である⁶。いずれも髄膜炎菌感染リスクが上がるためワクチン接種と予防投与を伴う。

まとめ

• 網赤血球増加reticulocytosis 網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加） 貧血では出血と溶血を分け、LDH・ビリルビン・ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）・塗抹で溶血を確認する。
• DATと赤血球形態から免疫性、TMATMA（thrombotic microangiopathy）、膜・酵素・Hb異常へ進む。
• SCDの急性胸部症候群 acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群）・脳卒中、破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） を伴うTTPは緊急治療を要する。
• ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は感度83%・特異度96%だが炎症で上昇し、AIHAの20〜40%では網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） が増えない。単一の検査で溶血を決めない。
• PNHの補体標的薬はC5（エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） →ラブリズマブ ravulizumabラブリズマブ（ravulizumab） ravulizumab（ラブリズマブ））とC3（ペグセタコプランpegcetacoplanペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン））で守備範囲が違う。