骨髄増殖性疾患

🧠 全体像：骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） は成熟骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 系細胞がクローン性に増える疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、CMLCML（chronic myeloid leukemia）とPhiladelphia染色体陰性のPV・ET・PMFが中心である。AMLAML（acute myeloid leukemia）とMDSMDS（myelodysplastic syndrome）は別分類であり、末梢血増多だけで同一群にまとめない。

分類とドライバー変異

二次性赤血球増多 erythrocytosis 赤血球増多（erythrocytosis） erythrocytosis（赤血球増多） （低酸素、EPOEPO（erythropoietin）産生、テストステロン）、反応性血小板増多reactive thrombocytosis 反応性血小板増多（reactive thrombocytosis）reactive thrombocytosis（反応性血小板増多） （感染、鉄欠乏、炎症、脾摘後post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後））、類白血病反応Leukemoid reaction 類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応） を除外する。

⚠️ 造血器腫瘍hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（造血器腫瘍） の分類は WHOWHO（World Health Organization）-HAEM5（2022年）と ICC（2022年）が並立しており、どちらか一方に決めつけない。 古典的MPNに関しては両者の重なりが大きい。真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） の大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） のHb・Htの閾値は両者とも Hb 16.5 g/dL超（男性）・16.0 g/dL超（女性）、または Ht 49%超（男性）・48%超（女性） で食い違わない¹。ただし赤血球量red cell mass 赤血球量（red cell mass）red cell mass（赤血球量） 増加の扱いは異なり、ICCは大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） の選択肢として残す（予測平均値の25%超）一方、WHO-HAEM5は⁵¹Cr標識赤血球による測定が日常診療でまれになったとして診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） から外した²³。前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFも、両者とも大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 3つすべて＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ以上を要求し、白血球 > 11 × 10^9/L を小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） に含める点で一致する⁴。CMLでは差が出て、WHO-HAEM5は慢性期と急性転化期 blast phase 急性転化期（blast phase） blast phase（急性転化期） の二相にしたのに対し、ICCは加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を残した²³。

💡 本当に難しいのは分類体系の差ではなく、ETと前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFの線引きである。 形態に基づく鑑別は信頼性 reliability信頼性（reliability） reliability（信頼性）・再現性が問われており、ET患者の48%が前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFの小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） を1つ以上満たすという報告がある。10年累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） の白血病移行率は前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFで2.3%、ETで1.9%と差は小さいが、線維化・脾腫・生存の見通しが違うため骨髄生検 bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy） bone marrow biopsy（骨髄生検） が要る⁴。

真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） では JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene） V617F が95%超を占め、残る3〜5%は JAK2 exon 12〜15 の非典型変異である。鉄欠乏がHbを見かけ上正常に保って診断を遅らせることがあるので、Hbが正常でもJAK2陽性・血栓・掻痒があれば疑う¹。

診断アプローチ

flowchart TD
    A["持続する血球増多／脾腫"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>＋塗抹、鉄、炎症、酸素化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin'>EPO</span>など"]
    B --> C{"顆粒球増多＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophil'>好塩基球</span>"}
    C -->|"はい"| D["BCR::ABL1検査→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic myeloid leukemia'>CML</span>"]
    C -->|"いいえ"| E{"赤血球／血小板優位"}
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>→陰性なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>など"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>/ICC形態"]
    G --> H["PV／ET／pre-PMF／PMFを分類"]
    H --> I["血栓・出血・進展リスクで治療"]

PVでは掻痒（入浴後）、肢端紅痛症erythromelalgia肢端紅痛症（erythromelalgia）erythromelalgia（肢端紅痛症）、頭痛・視覚症状、異所性血栓、脾腫が手掛かり。ETは血栓と出血の両方、PMFは貧血、体重減少・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、巨大脾massive splenomegaly 巨大脾（massive splenomegaly）massive splenomegaly（巨大脾） を来す。極端な血小板増多 Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis） Thrombocytosis（血小板増多） では後天性von Willebrand症候群による出血を評価する。

治療の要点

PV

瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） でヘマトクリット hematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct） hematocrit, Hct（ヘマトクリット） <45%を維持し、禁忌がなければ低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） を用いる。この45%という目標値はCYTO-PV試験に由来する——より緩い目標と比べ、45%未満を厳格に維持した群で重大血栓イベントと心血管死が有意に少なかった⁵。同試験のサブ解析では、白血球が 11 × 10^9/L を超えると血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） が有意に高くなるため、赤血球だけでなく白血球も見る¹。

リスク層別は単純で、60歳未満かつ血栓（大出血）既往なし＝低リスク、それ以外＝高リスクである⁶⁷。低リスクは瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） ＋低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） で足り、腫瘍細胞減量は高リスクか、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） 不耐・症状・血球制御不良のときに加える。年齢、血栓歴、症状・血球制御で腫瘍細胞減量を決め、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）またはペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） を中心に選ぶ。ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）は抵抗・不耐例などに用いる。

ET

年齢、血栓歴、JAK2、心血管リスクで血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） を層別化する。この4要素をまとめたのが IPSET-thrombosis で、年齢と血栓既往に加えて心血管危険因子cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor）cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を組み込んだ唯一のスコアである。改訂版revised IPSET-thrombosis 改訂版（revised IPSET-thrombosis）revised IPSET-thrombosis（改訂版） はさらに JAK2 V617F を加える——ETではJAK2変異が血栓イベントと強く結びつくためである⁷。アスピリンは微小血管症 microangiopathy 微小血管症（microangiopathy） microangiopathy（微小血管症） 状・リスクに用いるが、極端な血小板増多 Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis） Thrombocytosis（血小板増多） ＋後天性VWDVWD（von Willebrand disease）では出血を悪化させ得る。高リスクはヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） またはインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） など腫瘍細胞減量を行う。

PMF

症状と予後スコア、分子・細胞遺伝学Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） でリスクを評価する。スコアは目的別に使い分ける⁷。

⚠️ MIPSS70系は TP53 を含んでいない。 移植の場で予後を大きく左右する変異が抜けているため、スコアの点数だけで移植可否を決めない⁷。JAKJAK（Janus kinase）阻害薬は脾腫・全身症状を改善し、貧血には原因と輸血依存度に応じ治療する。同種homologous 同種（homologous）homologous（同種） HCTが唯一の根治療法で、適格な中〜高リスク例で検討する。

CML

診断時に骨髄形態・染色体とBCR::ABL1 転写産物型を確認し、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） を開始する。薬剤は併存症・毒性・妊娠希望・治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） で選び、国際スケールInternational Scale (IS, BCR::ABL1 monitoring) 国際スケール（International Scale (IS, BCR::ABL1 monitoring)）International Scale (IS, BCR::ABL1 monitoring)（国際スケール） の定量PCR quantitative PCR 定量PCR（quantitative PCR） quantitative PCR（定量PCR） を3、6、12か月などで標準モニター standard monitoring 標準モニター（standard monitoring） standard monitoring（標準モニター） する。マイルストーン未達ではアドヒアランス adherenceアドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス）、相互作用、キナーゼドメインkinase domain キナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン） 変異を評価してTKITKI（tyrosine kinase inhibitor）を変更する。芽球期はTKI＋急性白血病 acute leukemia 急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病） 型治療で第二慢性期 second chronic phase 第二慢性期（second chronic phase） second chronic phase（第二慢性期） を目指し、同種homologous 同種（homologous）homologous（同種） HCTへつなぐ。

💡 CMLは「一生飲み続ける病気」ではなくなった——ただし中止できる条件は厳しい。 ELN 2025年推奨では、無治療寛解treatment-free remission 無治療寛解（treatment-free remission）treatment-free remission（無治療寛解） を試せるのは、初回慢性期、定量可能な典型的転写産物、通常5年以上（第二世代TKIでは4年以上）のTKI治療、2年以上持続したMR4以上の深い分子学的奏効 molecular response分子学的奏効（molecular response） molecular response（分子学的奏効）、高品質PCRPCR（polymerase chain reaction）へ確実にアクセスできること、をすべて満たす選択例である。中止後は6か月まで6〜8週ごと、6〜12か月は2か月ごと、以後3〜6か月ごとに監視し、MMRを失ったら速やかにTKIを再開する⁸。

AML・MDSとの区別

AMLは芽球増殖による急速な骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） で、感染・出血、白血球うっ滞leukostasis白血球うっ滞（leukostasis）leukostasis（白血球うっ滞）、腫瘍崩壊、DICDIC（disseminated intravascular coagulation）を来す別疾患である。特に急性前骨髄球性白血病 acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL） acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） 疑いはDICを伴う救急で、遺伝学的確定を待たずATRAATRA（all-trans retinoic acid）を開始する。

AMLでは貧血、血小板減少、機能的好中球減少に加え、頭痛・視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・呼吸困難を伴う白血球うっ滞 leukostasis白血球うっ滞（leukostasis） leukostasis（白血球うっ滞）、歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）、紫〜灰青色結節を呈する白血病皮膚浸潤、肝脾腫・CNS浸潤が手掛かりとなる。これらは「成熟血球が増える」慢性期MPNとは異なり、同日中の末梢血塗抹 peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear） peripheral smear（末梢血塗抹）、凝固、腫瘍崩壊検査、血液科連絡を要する。

MDSは無効造血 ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血）・異形成による血球減少を主体とし、骨髄が過形成でも末梢血は減少する。MPNからAMLへ進展すること、MDS/MPN 重複があるため、骨髄形態・細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）・分子検査で分類する。

まとめ

• 古典的MPNはCML、PV、ET、PMFで、AML・MDSは別分類である。
• CMLはBCR::ABL1、PV・ET・PMFはJAK2/CALR/MPLと骨髄形態で診断する。分類はWHO-HAEM5とICCが並立するが、古典的MPNでは重なりが大きく、CMLの加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） の扱い（ICCは残し、WHO-HAEM5は二相）が主な差である。
• PVはヘマトクリット hematocrit, Hct ヘマトクリット（hematocrit, Hct） hematocrit, Hct（ヘマトクリット） 45%未満（CYTO-PV）、ETはIPSET-thrombosis、PMFはDIPSS／MIPSS70+ v2.0、CMLは深い分子学的奏効 molecular response 分子学的奏効（molecular response） molecular response（分子学的奏効） が2年以上続けば治療中止を検討する。
• PV・ETは血栓予防 thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防）、PMFは症状・移植リスク、CMLはTKIと分子モニタリングを治療軸とする。