好酸球増多症候群

🧠 全体像：好酸球増多症候群 hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome） hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） （HES）は、「好酸球数blood eosinophil count 好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数） が持続的に著明に高い」という検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） の名前ではなく、その好酸球が実際に臓器を傷めていることまで確認して初めて付く診断名である¹。⭐ 臨床像を決めるのは好酸球の“量”ではなく“由来”——骨髄そのものが腫瘍性にクローン増殖 clonal expansion クローン増殖（clonal expansion） clonal expansion（クローン増殖） する骨髄増殖型（FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子陽性でイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） が劇的に効く）と、異常なT細胞がIL-5を出し続けて好酸球を“呼び続ける”リンパ球型とでは、治療も予後もまったく違う。⚠️ 見逃せない標的臓器は心臓で、好酸球性心内膜心筋炎（Löffler心内膜炎）は壊死→血栓→線維化と進み拘束型心筋症 restrictive cardiomyopathy, RCM 拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM） restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症） に至りうる。

診断基準

HESの診断は3要素で成り立つ¹。

1. 好酸球増多の確認：1か月以上の間隔をあけた2回の血算で好酸球数 blood eosinophil count好酸球数（blood eosinophil count） blood eosinophil count（好酸球数）1.5×10⁹/L超（骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） を行う場合は好酸球が全有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） の20%超）
2. 臓器・組織障害の証拠：好酸球増多そのものに起因する障害があること
3. 他疾患の除外：臓器障害の主因となりうる他の疾患が除外されていること

⚠️ 好酸球数blood eosinophil count 好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数） が基準を満たすだけでは「好酸球増多」であって「HES」ではない。 臓器障害の証拠と他疾患の除外が揃って初めてHESと呼べる。

病型分類：由来で分ける

flowchart TD
    A["著明な好酸球増多＋臓器障害"] --> B{"クローン性・腫瘍性の証拠は"}
    B -->|"FIP1L1-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)'>PDGFRA</span>融合遺伝子陽性"| C["骨髄増殖型（M-HES）<br>＝慢性好酸球性白血病"]
    B -->|"異常IL-5産生T細胞（CD3陰性CD4陽性等）"| D["リンパ球型（L-HES）"]
    B -->|"基礎疾患あり（寄生虫・EGPA等）"| E["続発性（HESR）"]
    B -->|"原因不明の持続性好酸球増多の家族歴"| F["家族性（HESFA）"]
    B -->|"上記いずれでもない"| G["特発性（IHES）"]

（すべてStatPearlsの記載による¹）

💡 FIP1L1-PDGFRAは「たまたま隣り合った遺伝子が融合した」だけで新しい蛋白ができる好例である。 染色体4番の欠失でFIP1L1とPDGFRAが近接して融合遺伝子となり、産物は正常PDGFRAPDGFRA（platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)）蛋白と同じ機能を持つが恒常的に活性化しているため、細胞は増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を受け続ける²。この「スイッチが入りっぱなしのキナーゼ」という構図が、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ））で著効する理由である。

臓器障害：心臓・皮膚・神経

⭐ 好酸球性心筋障害（Löffler心内膜炎）は3病期を辿る¹。

⭐ 皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状は患者の37%にみられ、頻度が最も高い臓器障害の一つである。 湿疹・紅皮症erythroderma紅皮症（erythroderma）erythroderma（紅皮症）・苔癬化lichenification苔癬化（lichenification）lichenification（苔癬化）・皮膚描記症・蕁麻疹・血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）・瘙痒pruritus 瘙痒（pruritus）pruritus（瘙痒） 性紅斑など多彩な形をとる¹。

神経症状は4%と頻度は低いが、末梢神経障害・多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）・自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）・多発筋炎polymyositis, PM 多発筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発筋炎） など末梢症状が神経症状全体の50%超を占める。中枢症状としては脳症・器質性organic (disease) 器質性（organic (disease)）organic (disease)（器質性） 精神症候群がある¹。

鑑別診断

⭐ EGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症））とHESを分ける鍵は血管炎の有無である¹。EGPAは気管支喘息 bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息） と血管炎所見（腎障害・多発単神経炎mononeuritis multiplex 多発単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発単神経炎） など）を伴うが、HESにその前提は要らない。

⚠️ 好酸球増多を見たら、まず寄生虫感染 parasitic infections 寄生虫感染（parasitic infections） parasitic infections（寄生虫感染） のスクリーニングから始める。 便中虫卵検査などで続発性好酸球増多（Löffler症候群Löffler syndromeLöffler症候群（Löffler syndrome）Löffler syndrome（Löffler症候群）・好酸球性肺炎eosinophilic pneumonia好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia）eosinophilic pneumonia（好酸球性肺炎）を含む）を除外する¹。⚠️ 免疫抑制治療を始める前にStrongyloides（糞線虫Strongyloides stercoralis糞線虫（Strongyloides stercoralis）Strongyloides stercoralis（糞線虫））感染を除外する。 血清学的検査を行い、陽性または除外できない場合はイベルメクチン ivermectin イベルメクチン（ivermectin） ivermectin（イベルメクチン） 200 mcg/kg/日を2日間予防投与する——ステロイドで自家感染 autoinfection 自家感染（autoinfection） autoinfection（自家感染） （オートインフェクション）が播種性糞線虫症 disseminated strongyloidiasis 播種性糞線虫症（disseminated strongyloidiasis） disseminated strongyloidiasis（播種性糞線虫症） として致死的に増悪しうるためである¹。

💡 全身性肥満細胞症systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） との鑑別には比の計算が使える。 絶対好酸球数absolute eosinophil count 絶対好酸球数（absolute eosinophil count）absolute eosinophil count（絶対好酸球数） と血清トリプターゼ serum tryptase 血清トリプターゼ（serum tryptase） serum tryptase（血清トリプターゼ） の比（AEC/トリプターゼtryptaseトリプターゼ（tryptase）tryptase（トリプターゼ））は、肥満細胞症を伴う好酸球増多では100未満、HESでは100超になる¹。

治療

flowchart TD
    A["HESの診断確定"] --> B{"FIP1L1-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)'>PDGFRA</span>陽性か"}
    B -->|"陽性"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>400 mg/日<br>数日で速やかに反応することが多い"]
    B -->|"陰性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic corticosteroid'>全身性副腎皮質ステロイド</span><br>（好酸球10万/μL超は高用量静注）"]
    D --> E{"反応は"}
    E -->|"良好"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance dose'>維持量</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>"]
    E -->|"抵抗性"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyurea'>ヒドロキシウレア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interferon alfa'>インターフェロンα</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mepolizumab'>メポリズマブ</span>などを追加"]

• ⭐ FIP1L1-PDGFRA陽性HESの第一選択はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） 400 mg/日で、多くは数日以内に速やかに反応する¹。
• それ以外の大半のHES亜型では全身性副腎皮質ステロイド systemic corticosteroid 全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid） systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド） が第一選択で、プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） により85%が1か月以内に部分的または完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） を得る（維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） 中央値は1日10 mg）¹。
• 好酸球数blood eosinophil count好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数）10万/μL超の重症例には、高用量静注プレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） （1 mg/kg/日）またはメチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）1 g/日を用いる¹。
• ステロイド抵抗例：ヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）（1日0.5〜2 g）、インターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）（1日100万単位から漸増、L-HESで受容性良好）、メポリズマブmepolizumabメポリズマブ（mepolizumab）mepolizumab（メポリズマブ）（4週ごと皮下注射300 mg）を用いる。メポリズマブmepolizumab メポリズマブ（mepolizumab）mepolizumab（メポリズマブ） ではプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 減量に成功した患者が84%に上ったと報告されている¹。
• 抗IL-5受容体α抗体：ベンラリズマブbenralizumabベンラリズマブ（benralizumab）benralizumab（ベンラリズマブ）も本症の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） をもち、成人および12歳以上の小児に1回30 mgを4週間隔で皮下注射する³。⚠️ 承認しているのは日本と米国で、EUEU（European Union）のSmPCには本症の適応が無い（EUは成人の重症好酸球性喘息 eosinophilic asthma 好酸球性喘息（eosinophilic asthma） eosinophilic asthma（好酸球性喘息） とEGPAの2つだけ）。米国の適応は「明らかな非血液学的二次性の原因を伴わないHES」と限定されている⁴。⚠️ メポリズマブmepolizumab メポリズマブ（mepolizumab）mepolizumab（メポリズマブ） （抗IL-5抗体anti-IL-5 antibody抗IL-5抗体（anti-IL-5 antibody）anti-IL-5 antibody（抗IL-5抗体））とは標的が違う——ベンラリズマブ benralizumab ベンラリズマブ（benralizumab） benralizumab（ベンラリズマブ） は好酸球側のIL-5受容体αに結合し、ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）で好酸球そのものを除去する。⚠️ 投与前に、好酸球増多の原因となる基礎疾患とFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子の有無を検討したうえで適応患者を選ぶことが求められており、対象は疾患活動性を有する患者または再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を繰り返す患者である³。根拠は12歳以上のHES患者133例（日本人10例を含む）を対象とした第III相国際共同試験（NATRON）である³。

まとめ

• HESは「好酸球数blood eosinophil count 好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数） が高い」だけでは付かない診断で、①1か月以上あけた2回の好酸球数 blood eosinophil count 好酸球数（blood eosinophil count） blood eosinophil count（好酸球数） 1.5×10⁹/L超、②好酸球増多に起因する臓器障害、③他疾患の除外、の3条件で確定する。
• 骨髄増殖型（FIP1L1-PDGFRA陽性、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） が著効）とリンパ球型（異常IL-5産生T細胞、インターフェロンαinterferon alfa インターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα） が有効）を中心に、続発性・家族性・特発性に分かれる。
• 心臓病変（Löffler心内膜炎）は壊死期→血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） 期→線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） （拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症））と進む。皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状は37%と最頻、神経症状は4%だが末梢神経障害が主体。
• EGPAとの鑑別点は血管炎の有無。好酸球増多を見たら寄生虫感染 parasitic infections 寄生虫感染（parasitic infections） parasitic infections（寄生虫感染） のスクリーニングを先行させ、免疫抑制治療前にはStrongyloides感染を除外・必要ならイベルメクチン ivermectin イベルメクチン（ivermectin） ivermectin（イベルメクチン） を予防投与する。
• 治療はFIP1L1-PDGFRA陽性ならイマチニブ imatinibイマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ）、それ以外は全身性ステロイドが第一選択。抵抗例にはヒドロキシウレア hydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシウレア）・インターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）・抗IL-5抗体anti-IL-5 antibody 抗IL-5抗体（anti-IL-5 antibody）anti-IL-5 antibody（抗IL-5抗体） （メポリズマブmepolizumabメポリズマブ（mepolizumab）mepolizumab（メポリズマブ））・抗IL-5受容体α抗体（ベンラリズマブbenralizumabベンラリズマブ（benralizumab）benralizumab（ベンラリズマブ））を追加する。日本と米国はベンラリズマブ benralizumab ベンラリズマブ（benralizumab） benralizumab（ベンラリズマブ） に本症の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） をもつが、EUには無い。