イマチニブ

🧠 全体像：イマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） は分子標的薬という考え方そのものを臨床に持ち込んだ原型である。慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）（CML）の病因であるBCR-ABL融合キナーゼという単一の分子異常を狙い撃ちにし、それだけで病気の経過を一変させた。CMLはかつてインターフェロン療法 interferon therapy インターフェロン療法（interferon therapy） interferon therapy（インターフェロン療法） が中心で、根治には同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が必要な疾患だったが、初回治療でイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） を投与したIRIS試験では10年推定全生存率が83.3%に達した¹。「特定の遺伝子異常を持つがんに、その異常を狙う薬を作る」という発想が実際に効くと証明した最初の薬であり、以後のあらゆる-tinib系キナーゼ阻害薬はこの成功の延長線上にある。⚠️ ただし薬そのものは単一標的ではない。ABLと構造の似たKIT・PDGFRも阻害するため、消化管間質腫瘍gastrointestinal stromal tumor, GIST消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor, GIST）gastrointestinal stromal tumor, GIST（消化管間質腫瘍）（GIST）やFIP1L1-PDGFRA陽性の好酸球増多症候群hypereosinophilic syndrome好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome）hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群）にも効く²。

薬効群の中での位置づけ

BCR-ABLを狙うTKIは、耐性変異resistance mutation 耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異） への対応として世代を重ねてきた。

⭐ 世代が新しいほど常に優れているわけではない。 初回治療でイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） と第2世代TKIを比べた16以上のランダム化 randomization ランダム化（randomization） randomization（ランダム化） 試験では、奏効(treatment) response 奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効） の速さ・深さは第2世代が優るものの、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） の利益を示した試験は無い³。治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） （全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） か、無治療寛解treatment-free remission, TFR 無治療寛解（treatment-free remission, TFR）treatment-free remission, TFR（無治療寛解） か）、心血管疾患・肺疾患・糖尿病の既往、薬物相互作用、妊娠希望などを踏まえて個別に選ぶ。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の良さと後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） の安さから今も広く使われる。

機序

flowchart TD
    A["t(9;22)転座（Philadelphia染色体）"] --> B["BCR-ABL融合遺伝子"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive'>構成的</span>に活性化したチロシンキナーゼ"]
    C --> D["ATP結合ポケットが常に開いた活性型構造"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>がATP結合ポケットへ結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>のDFG-out構造を安定化）"] --> F["キナーゼ活性を阻害"]
    D -.->|"阻害されないと"| G["RAS-MAPK/PI3K-AKT/STAT5経路が恒常的に活性化"]
    G --> H["白血球の異常な増殖・アポトーシス抑制"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断"]
    I --> J["Ph陽性細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

💡 なぜGISTにも効くのか。 イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） はBCR-ABLだけでなく、構造の似たKIT（c-KIT、幹細胞因子stem cell factor 幹細胞因子（stem cell factor）stem cell factor（幹細胞因子） 受容体）とPDGFR（血小板由来増殖因子受容体platelet-derived growth factor receptor, PDGFR血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）platelet-derived growth factor receptor, PDGFR（血小板由来増殖因子受容体））も同じATPポケット機序で阻害する。GISTの多くはKIT遺伝子変異を持ち増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） が恒常的に入っているため、標的が違うだけで同じ薬・同じ機序が効く。

薬物動態

⚠️ CYP3A4を強く阻害・誘導する薬との相互作用に注意。 誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） （リファンピシン・フェニトイン・カルバマゼピン・デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など）はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） の曝露を大きく下げ、米国の添付文書は併用を避け、やむを得ず併用するなら少なくとも50%増量するとしている²。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 自体もCYP3A4・CYP2D6・CYP2C9を阻害し、狭い治療域の薬の血中濃度を押し上げる。ワルファリンについては、日本の電子添文は併用でプロトロンビン prothrombin プロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン） 比が顕著に上昇した報告があるとして抗凝固にはヘパリンが望ましいとし（併用注意）⁴、米国の添付文書はワルファリンの代わりに低分子ヘパリン low molecular weight heparin (LMWH) 低分子ヘパリン（low molecular weight heparin (LMWH)） low molecular weight heparin (LMWH)（低分子ヘパリン） か未分画ヘパリン unfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)） unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） を用いるよう求める²。日本では脂質異常症治療薬 Lipid-lowering drugs脂質異常症治療薬（Lipid-lowering drugs） Lipid-lowering drugs（脂質異常症治療薬）ロミタピドlomitapideロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド）が併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）である（ロミタピドlomitapide ロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド） の血中濃度が著しく上がるおそれ）⁴。高用量のアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） （3〜3.5 g/日）との併用で重篤な肝障害の報告もある⁴。

適応

承認された効能は日米で範囲が違う。米国の方が広い⁴²。

💡 Ph陽性ALLでは実地で化学療法と併用して早期から組み込むのが一般的で、日本の電子添文も高用量の抗悪性腫瘍薬との併用時の肝毒性に注意を促している⁴。

用法・用量

消化管刺激を抑えるため、食後に多めの水で服用する。成人の用量は次のとおり。

⚠️ 好酸球増多症候群hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome）hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） のFIP1L1-PDGFRA陽性例は100 mgから始める。 日米とも開始量は他の効能より少ない。米国の添付文書は、好酸球増多症候群hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome）hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） などで心筋に好酸球が浸潤している患者では投与開始時に心原性ショック cardiogenic shock, CS心原性ショック（cardiogenic shock, CS） cardiogenic shock, CS（心原性ショック）・左室機能障害left ventricular dysfunction 左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害） が起こりうるとして、心エコーと血清トロポニン troponin トロポニン（troponin） troponin（トロポニン） の確認を勧めている²。

• GISTの術後補助の期間：米国の添付文書は、1年投与と3年投与を比べた試験の対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） （再発リスクの高い切除後例）では3年間を推奨し、最適な期間は分かっていないとしている²
• KITエクソン9変異のGIST：切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移例で400 mgと800 mgを比べた2試験の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、高用量の無増悪生存の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） は小さく、それが見込めるのは実質的にエクソン9変異例だけで、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） は同等だった⁵。欧米ではエクソン9変異例に800 mgを用いることが多いが、日本の電子添文のGISTの用法は400 mgで増量の規定が無い⁴
• 肝機能：ビリルビンが施設基準値上限の3倍超、またはASTかALTが5倍超になったら、ビリルビン1.5倍未満・AST／ALT 2.5倍未満に下がるまで休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、減量して再開する（日米とも）。米国では軽度・中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） に開始量の調整は不要で、重度では25%減量する²⁴
• 腎機能：米国の添付文書は、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 20〜39 mL/minで開始量を50%減らし400 mg超を推奨せず、40〜59 mL/minで600 mg超を推奨しないとしている²
• 小児：米国は小児のCML・Ph陽性ALLに340 mg/m²/日（最大600 mg）を認めるが、日本では小児を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） が実施されていない²⁴

CMLの効果判定

CMLではBCR::ABL1の国際標準値（定量PCRquantitative PCR定量PCR（quantitative PCR）quantitative PCR（定量PCR））を3・6・12か月で測り、耐性の危険を判定する。ELN 2025はこのマイルストーンを2020年版から変えず、判定語だけを改めた³。

💡 1回の値で切り替えを決めず、それまでの推移の中で読む（ゆっくり下がり続ける遅い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 例もある）³。深い分子学的奏効deep molecular response 深い分子学的奏効（deep molecular response）deep molecular response（深い分子学的奏効） が続けば、TKIを止める無治療寛解 treatment-free remission, TFR 無治療寛解（treatment-free remission, TFR） treatment-free remission, TFR（無治療寛解） を試みられる。試験の多くは3年以上の治療と1年以上続く深い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を条件とし、約40〜50%が休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を維持できた。ただしELN 2025が休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を許容する最低条件はそれより厳しく、初回慢性期で、TKI治療5年超（第2世代TKIは4年超）かつMR4以上の深い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が2年超続いていることである³。副作用のある例で少なくとも主要分子学的奏効 major molecular response, MMR 主要分子学的奏効（major molecular response, MMR） major molecular response, MMR（主要分子学的奏効） に達していれば、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） を400 mgから100〜300 mgへ減量する選択肢もある³。

禁忌・注意

禁忌は国で違う。 日本の電子添文は、本剤成分への過敏症の既往・妊婦または妊娠している可能性のある女性・ロミタピドlomitapide ロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド） 投与中の3項目を禁忌とする⁴。米国の添付文書は禁忌を「なし」とし、妊娠は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の扱いである²。

• ⚠️ 妊娠・授乳：ラット rat ラット（rat） rat（ラット） で催奇形性が示され、日本の電子添文は外国でのヒトの流産や奇形を有する児の出産の報告にも触れている⁴。米国は投与中と投与終了後14日間の確実な避妊を求め、授乳は投与中と最終投与後1か月避けるとしている²。日本は授乳しないことが望ましいとする
• ⚠️ 体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）：浮腫は用量が多いほど、65歳を超えるほど起こりやすく、胸水・心膜液pericardial effusion心膜液（pericardial effusion）pericardial effusion（心膜液）・肺水腫・腹水に進展することがある。体重を定期的に測り、急な体重増加は注意深く評価する²。日本の電子添文は、急激な体重増加や呼吸困難などがあれば投与を中止し利尿薬を投与するなどの処置を求める⁴
• ⚠️ 心不全・左室機能障害left ventricular dysfunction左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害）：高齢者や心疾患の既往・併存症のある患者で多い。新規慢性期CMLの第3相試験では重度の心不全・左室機能障害left ventricular dysfunction 左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害） は0.7%だった。心疾患や心不全の危険因子がある患者は注意深く観察する²
• 骨髄抑制：血算は最初の1か月は毎週、2か月目は隔週、以後は2〜3か月ごとに確認する（日米とも）。移行期・急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） のCMLで多い⁴²
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：重篤な肝障害・致死的な肝不全の報告があり、投与前と投与後は毎月、肝機能を確認する²。用量の調整は「用法・用量」の節を参照
• B型肝炎ウイルスの再活性化：日本の電子添文は、BCR-ABL阻害薬で再活性化が起こりうるとして、投与前に肝炎ウイルス感染の有無を確認するよう求める⁴
• 腎機能：長期投与で腎機能が低下することがあり、米国の添付文書では推算糸球体濾過量 estimated glomerular filtration rate, eGFR 推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR） estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量） の中央値が投与前85から60か月で69 mL/min/1.73 m²に下がった²
• 小児の成長遅延 growth retardation成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延）：小児・思春期前の患者で報告があり、成長を注意深く追う²
• その他：腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） （腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） が多い例で投与前に脱水と高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） を補正）、めまい・眠気・霧視blurry vision 霧視（blurry vision）blurry vision（霧視） による運転への影響

副作用

重篤な副作用の一覧は日米の添付文書による²⁴。

まとめ

• 分子標的薬という発想を実証した原型薬。BCR-ABL融合キナーゼをATP結合ポケットで直接阻害する。
• CMLの予後を根本的に変えた：初回治療のIRIS試験で10年推定全生存率83.3%。慢性疾患として長期管理できる病気に変えた。
• 薬そのものは単一標的ではない。KIT・PDGFRも阻害するため、GIST・FIP1L1-PDGFRA陽性の好酸球増多症候群 hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome） hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） にも効き、米国では隆起性皮膚線維肉腫 dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)隆起性皮膚線維肉腫（dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)） dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)（隆起性皮膚線維肉腫）・全身性肥満細胞症systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） にも効能がある。
• 用量はCML慢性期・GISTが400 mg、CML進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） とPh陽性ALLが600 mg、FIP1L1-PDGFRA陽性の好酸球増多症候群 hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome） hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） は100 mgから。効果はBCR::ABL1の3・6・12か月のマイルストーンで判定する。
• CYP3A4で代謝され、自らもCYP3A4/2D6/2C9を阻害する。抗凝固にはワルファリンでなくヘパリン類を使う。日本ではロミタピド lomitapide ロミタピド（lomitapide） lomitapide（ロミタピド） が併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。
• 禁忌は国で違う（日本は過敏症・妊婦・ロミタピドlomitapideロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド）、米国はなし）。
• 浮腫（特に眼窩周囲 periorbital眼窩周囲（periorbital） periorbital（眼窩周囲））と筋痙攣 muscle cramps 筋痙攣（muscle cramps） muscle cramps（筋痙攣） が高頻度。重症化すると胸水・肺水腫・心不全。
• 耐性が生じたら変異の種類で次の薬を選ぶ。T315I変異は第2世代TKIにも抵抗性で、ポナチニブやアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） の対象になる。
• 妊娠可能な患者では催奇形性に、小児の長期使用では成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） に注意する。