Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
イマチニブ
imatinib
🧠 全体像：イマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） は分子標的薬という考え方そのものを臨床に持ち込んだ原型である。慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） （CMLCML, chronic myeloid leukemia）の細胞にほぼ普遍的に存在するBCR-ABL融合キナーゼという単一の分子異常を狙い撃ちにし、それだけで病気の経過を一変させた。CMLはかつてインターフェロン療法 interferon therapy インターフェロン療法（interferon therapy） interferon therapy（インターフェロン療法） 中心で5年生存率が約30％、根治には同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が必要な致死的疾患だったが、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 登場後は5年生存率が90％を超え、多くの患者が寿命をほぼ損なわずに生きられる慢性疾患になった。「特定の遺伝子異常を持つがんに、その異常だけを狙う薬を作る」という発想が実際に効くと証明した最初の薬であり、以後のあらゆる-tinib系キナーゼ阻害薬はこの成功の延長線上にある。
薬効群の中での位置づけ
BCR-ABLを狙うTKITKI（tyrosine kinase inhibitor）は、耐性変異resistance mutation 耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異） への対応として世代を重ねてきた。
| 世代 | 代表薬 | 特徴 |
|---|---|---|
| 第1世代 | イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） | BCR-ABL・KIT・PDGFRPDGFR（platelet-derived growth factor receptor）を阻害する最初のTKI。忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は良好だが力価は後続より弱い |
| 第2世代 | ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）、ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）、ボスチニブbosutinibボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ） | イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） より高力価・広域。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 不耐容 intolerance不耐容（intolerance） intolerance（不耐容）・耐性例や、より深い分子学的奏効 molecular response 分子学的奏効（molecular response） molecular response（分子学的奏効） を狙う初回治療で選択 |
| 第3世代 | ポナチニブ | T315I変異（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）・第2世代いずれにも抵抗性を与える「ゲートキーパー変異gatekeeper mutationゲートキーパー変異（gatekeeper mutation）gatekeeper mutation（ゲートキーパー変異）」）にも効く。血栓症リスクが高く適応を絞る |
| 別機序 | アシミニブasciminib アシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ） （利用可能な地域で） | ATP結合部位ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位） でなくミリストイルポケットmyristoyl pocketミリストイルポケット（myristoyl pocket）myristoyl pocket（ミリストイルポケット）に結合するSTAMP阻害薬。既存TKI耐性例の選択肢 |
⭐ 世代が新しいほど常に優れているわけではない。 心血管疾患・肺疾患・糖尿病の既往、薬物相互作用、妊娠希望、より深い分子学的寛解を目指すかなどを踏まえて個別に選ぶ。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の良さから今も広く使われる。
機序
flowchart TD
A["t(9;22)転座（Philadelphia染色体）"] --> B["BCR-ABL融合遺伝子"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive'>構成的</span>に活性化したチロシンキナーゼ"]
C --> D["ATP結合ポケットが常に開いた活性型構造"]
E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>がATP結合ポケットへ結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>のDFG-out構造を安定化）"] --> F["キナーゼ活性を阻害"]
D -.->|"阻害されないと"| G["RAS-MAPK/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT/STAT5経路が恒常的に活性化"]
G --> H["白血球の異常な増殖・アポトーシス抑制"]
F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断"]
I --> J["Ph陽性細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]💡 なぜGISTGIST（gastrointestinal stromal tumor）にも効くのか。 イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） はBCR-ABLだけでなく、構造の似たKIT（c-KIT、幹細胞因子stem cell factor 幹細胞因子（stem cell factor）stem cell factor（幹細胞因子） 受容体）とPDGFR（血小板由来増殖因子受容体platelet-derived growth factor receptor, PDGFR血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）platelet-derived growth factor receptor, PDGFR（血小板由来増殖因子受容体））も同じATPポケット機序で阻害する。消化管間質腫瘍gastrointestinal stromal tumor, GIST 消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor, GIST）gastrointestinal stromal tumor, GIST（消化管間質腫瘍） （GIST）の多くはKIT遺伝子変異を持ち増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） が恒常的に入っているため、標的が違うだけで同じ薬・同じ機序が効く。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約98％（非常に良好） |
| 代謝 | 主にCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）で活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） （N-desmethyl体）に変換。代謝物も同程度の活性を持つ |
| 蛋白結合率 | 約95％（アルブミン・α1酸性糖蛋白alpha-1 acid glycoprotein (AAG)α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)）alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白）） |
| 半減期 | 親化合物parent compound 親化合物（parent compound）parent compound（親化合物） 約18時間、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） 約40時間。1日1回投与が成立する理由 |
| 排泄 | 主に糞中（代謝物として）。腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） はわずか |
⚠️ CYP3A4を強く阻害・誘導する薬との相互作用に注意。 イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 自体もCYP3A4・CYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）・CYP2C9を阻害するため、狭い治療域の薬（ワルファリンなど）の血中濃度を押し上げる。ワルファリン併用は避け、抗凝固が必要なら低分子ヘパリン low molecular weight heparin (LMWH) 低分子ヘパリン（low molecular weight heparin (LMWH)） low molecular weight heparin (LMWH)（低分子ヘパリン） へ切り替えるのが定石。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液 | CML（Ph陽性、慢性期・移行期・急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） のいずれも）第一選択の一つ |
| 血液 | Ph陽性急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL） acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） （ALLALL, acute lymphoblastic leukemia）：化学療法との併用で早期から組み込む |
| 血液 | 好酸球増多症候群hypereosinophilic syndrome 好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome）hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群） のうち*FIP1L1-PDGFRAPDGFRA（platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)）*陽性例 |
| 消化管 | KIT陽性GIST：切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移例、高リスク例の術後補助療法 postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） |
| 皮膚 | 隆起性皮膚線維肉腫dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) 隆起性皮膚線維肉腫（dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)）dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)（隆起性皮膚線維肉腫） （PDGFB再構成陽性） |
用法・用量
CML慢性期：1日1回400 mg、食後経口。移行期・急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）：1日600 mg。Ph陽性ALL：化学療法併用下で1日600 mg。GIST：転移・切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） 例は1日400 mg（KIT exon 9変異では800 mgまで増量を検討）、高リスク切除後の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） は1日400 mgを3年間が標準的。腎機能・肝機能・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に応じて減量する。実際の用量は病期・体重・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 妊娠：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で催奇形性が示されており、妊娠可能な患者には避妊を指導する
- ⚠️ 体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）：高齢者・心疾患の既往がある患者では、浮腫が胸水・腹水・肺水腫にまで進展することがある。心不全の既往は慎重投与
- 小児での長期使用：成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） が報告されており、成長曲線growth chart 成長曲線（growth chart）growth chart（成長曲線） をフォローする
- 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：主要な代謝経路であるため、肝障害時は用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・肝機能モニタリングが必要
- CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤との併用は血中濃度を大きく変動させるため添付文書で確認する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）（特に眼窩周囲 periorbital 眼窩周囲（periorbital） periorbital（眼窩周囲） の浮腫が特徴的）、筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）、悪心、下痢、発疹 |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、血球減少（好中球減少・血小板減少・貧血） |
| 重篤・まれ | 重度の体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） （胸水・肺水腫・心タンポナーデ）、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、重症皮膚障害severe cutaneous adverse reaction重症皮膚障害（severe cutaneous adverse reaction）severe cutaneous adverse reaction（重症皮膚障害）、肝不全、消化管穿孔・出血（GIST病変部からの出血として） |
まとめ
- 分子標的薬という発想を実証した原型薬。BCR-ABL融合キナーゼをATP結合ポケットで直接阻害する。
- CMLの予後を根本的に変えた：5年生存率が約30％（インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 時代）から90％超へ。慢性疾患として長期管理できる病気に変えた。
- KIT・PDGFRとの構造的類似性により、GIST・好酸球増多症候群hypereosinophilic syndrome好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome）hypereosinophilic syndrome（好酸球増多症候群）・隆起性皮膚線維肉腫dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) 隆起性皮膚線維肉腫（dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)）dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)（隆起性皮膚線維肉腫） にも有効。
- CYP3A4で代謝され、自らもCYP3A4/2D6/2C9を阻害する。ワルファリンとの併用は避ける。
- 浮腫（特に眼窩周囲 periorbital眼窩周囲（periorbital） periorbital（眼窩周囲））と筋痙攣 muscle cramps 筋痙攣（muscle cramps） muscle cramps（筋痙攣） が高頻度。重症化すると胸水・肺水腫。
- T315I変異などの耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） が生じると第2・第3世代TKI（ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）、ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）、ポナチニブ）やアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） へ切り替える。
- 妊娠可能な患者では催奇形性に、小児長期使用では成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） に注意する。