Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
イデラリシブ
idelalisib
- 分類
- Targeted cancer therapy / 分子標的薬
- 商品名（EU）
- Zydelig
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)
- 副作用
- 下痢
- 相互作用
- シンバスタチン
🧠 全体像：イデラリシブ idelalisib イデラリシブ（idelalisib） idelalisib（イデラリシブ） はイブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）と同じBCRシグナル経路の、より下流にあるPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）δを狙うB細胞腫瘍治療薬。B細胞に選択的に発現するδアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） だけを狙うという設計の巧妙さの一方で、重症の下痢・大腸炎、肝毒性、日和見感染（特にPneumocystis jirovecii肺炎）という免疫関連の重篤な副作用が高頻度に出たことから、複数の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） が安全性上の理由で中止・変更を余儀なくされた経緯を持つ。その後に開発されたBTK阻害薬 BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬）・BCL-2阻害薬が主流になった理由を理解するうえで重要な、教訓的な位置づけの薬でもある。
薬効群の中での位置づけ
| 標的 | 代表薬 | 特徴 |
|---|---|---|
| BTK | イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） | 共有結合による不可逆阻害。出血・心房細動が主な注意点で、比較的使いやすい |
| PI3Kδ | イデラリシブidelalisibイデラリシブ（idelalisib）idelalisib（イデラリシブ） | B細胞選択的だが、重症下痢/大腸炎・肝毒性・日和見感染のリスクが高く、使用は再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） に限定される |
⭐ 同じBCR経路でも「どこを狙うか」で副作用の質が大きく変わる好例。 PI3Kδは制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） の機能にも関わるため、腫瘍細胞だけでなく免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） の仕組みそのものにも影響が及び、自己免疫様の下痢・大腸炎・肝炎という副作用につながると考えられている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='B-cell receptor'>B細胞受容体</span>（BCR）シグナル"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>δが活性化<br>（B細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune cell'>免疫細胞</span>に選択的に発現する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoform'>アイソフォーム</span>）"]
B --> C["AKT-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mTOR pathway'>mTOR経路</span>の活性化"]
C --> D["腫瘍性B細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>増幅"]
E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='idelalisib'>イデラリシブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>δの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic site'>触媒部位</span>を選択的に阻害"] --> F["AKT-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mTOR pathway'>mTOR経路</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>"]
E -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>δも阻害"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune tolerance'>免疫寛容</span>の破綻"]
G --> H["重症下痢・大腸炎、肝炎（自己免疫様の機序）"]薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 代謝 | 主にCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）。自らも強いCYP3A4阻害薬として働く |
| 半減期 | 約8.2時間 |
⚠️ イデラリシブidelalisib イデラリシブ（idelalisib）idelalisib（イデラリシブ） 自身が強いCYP3A4阻害薬であるため、他のCYP3A4基質（スタチン系など）の血中濃度を大きく押し上げる。 シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） との併用はミオパチー myopathyミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー）・横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） のリスクを高めるため避ける。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液 | 再発CLL：リツキシマブとの併用（他の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢が限られる場合） |
| 血液 | 再発濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） ：単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） （複数の前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） がある場合） |
⚠️ 安全性上の懸念（感染症・肝毒性による死亡例の増加）から複数の併用試験が早期中止となった経緯があり、使用は他の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢が限られる場面に限定される。
用法・用量
1日2回150 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。重症下痢・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・感染症に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ 重症下痢/大腸炎：投与中はいつでも発生しうる。重症例ではステロイドを含めた管理が必要になることがある
- ⚠️ 肝毒性：投与開始後は頻回の肝機能モニタリングが必要
- ⚠️ 日和見感染：Pneumocystis jirovecii肺炎の予防投与を検討する。サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） 再活性化にも注意
- 強いCYP3A4阻害作用：シンバスタチン simvastatin シンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン） など他のCYP3A4基質との併用でその薬剤の毒性が増強される
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢（重症化しうる）、発熱、疲労 |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、皮疹 |
| 重篤・まれ | 重症大腸炎、重篤な肝毒性、Pneumocystis jirovecii肺炎などの日和見感染、腸管穿孔intestinal perforation腸管穿孔（intestinal perforation）intestinal perforation（腸管穿孔）、皮膚粘膜の重症薬疹 severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)） severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） |
まとめ
- BCRシグナルの下流、PI3Kδを狙うB細胞腫瘍治療薬。イブルチニブibrutinib イブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） （BTK阻害）とは同じ経路の別の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） を狙う。
- 再発CLL・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） に使うが、重症下痢/大腸炎・肝毒性・日和見感染という免疫関連の重篤な副作用のため使用は限定的。
- 複数の併用試験が安全性上の理由で早期中止となった経緯を持ち、後発のBTK阻害薬 BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬）・BCL-2阻害薬が主流になった背景を理解する教材的な薬でもある。
- 自らが強いCYP3A4阻害薬であり、スタチンなど他剤の毒性を増強しうる。
- 投与中は頻回の肝機能・感染症モニタリングが必須。