消化管間質腫瘍

🧠 全体像：GISTGIST（gastrointestinal stromal tumor）は「Cajal介在細胞interstitial cell of Cajal Cajal介在細胞（interstitial cell of Cajal）interstitial cell of Cajal（Cajal介在細胞） 系→KITまたはPDGFRAの活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） →受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） の恒常活性化 constitutive activation 恒常活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常活性化） →壁内 intramural 壁内（intramural） intramural（壁内） 腫瘤として増殖し、粘膜潰瘍mucosal ulcer 粘膜潰瘍（mucosal ulcer）mucosal ulcer（粘膜潰瘍） から出血する」という流れで理解する。良性・悪性の二分ではなく再発リスクの連続体として腫瘍径・核分裂数・部位・破裂で層別化し、限局例は完全切除、進行・高リスク例では変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） に応じたチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）を選ぶ治療原理が胃癌と異なる軸をなす。

概要

GISTは、消化管壁gastrointestinal wall 消化管壁（gastrointestinal wall）gastrointestinal wall（消化管壁） の固有筋層 muscularis propria 固有筋層（muscularis propria） muscularis propria（固有筋層） に存在するCajal介在細胞 interstitial cell of CajalCajal介在細胞（interstitial cell of Cajal） interstitial cell of Cajal（Cajal介在細胞）、またはその共通前駆細胞への分化を示す間葉系腫瘍 mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） で、消化管に生じる間葉系腫瘍 mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） として最も頻度が高い。発生部位は胃が最多（約6割）、次いで小腸（約3割）で、十二指腸4〜5%・直腸4%・結腸/虫垂1〜2%・食道1%未満とまれである¹。腸間膜・大網greater omentum 大網（greater omentum）greater omentum（大網） など消化管外に発生する例は消化管外GISTextragastrointestinal stromal tumor (EGIST) 消化管外GIST（extragastrointestinal stromal tumor (EGIST)）extragastrointestinal stromal tumor (EGIST)（消化管外GIST） （EGIST）と呼ばれる。

小型病変の多くは無症候のまま偶発的に発見され、内視鏡では正常粘膜に覆われた粘膜下腫瘍submucosal tumor粘膜下腫瘍（submucosal tumor）submucosal tumor（粘膜下腫瘍）として観察される。組織学的には平滑筋腫瘍 smooth muscle tumors平滑筋腫瘍（smooth muscle tumors） smooth muscle tumors（平滑筋腫瘍）・神経鞘腫schwannoma 神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫） との鑑別が重要な点が、粘膜由来の胃癌との対比軸である。

病態・分子病理

GISTの成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） は受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） 遺伝子の機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） で、どの遺伝子のどこに変異するかがそのまま薬剤感受性を決める。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interstitial cell of Cajal'>Cajal介在細胞</span>またはその前駆細胞"] --> B["KIT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)'>PDGFRA</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存性</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    C --> D["制御不能な細胞増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrointestinal wall'>消化管壁</span>内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesenchymal tumor'>間葉系腫瘍</span>として増殖"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal ulcer'>粘膜潰瘍</span>から消化管出血"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor rupture'>腫瘍破裂</span>・肝や腹膜への転移"]

⭐ 変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） が薬剤感受性を規定する。 KITエクソン11変異はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） 感受性が高い一方、PDGFRA D842V変異はイマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） に一次耐性 primary resistance一次耐性（primary resistance） primary resistance（一次耐性）である²。

野生型GISTのうちSDH欠損型SDH-deficientSDH欠損型（SDH-deficient）SDH-deficient（SDH欠損型）は免疫染色でSDHB陰性となる一群で、若年女性の胃GISTに多く多巣性・緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）、KIT/PDGFRA変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） と異なりリンパ節転移をきたしうる。関連する症候群は2つあり、Carney三徴Carney triadCarney三徴（Carney triad）Carney triad（Carney三徴）（胃類上皮型 epithelioid type 類上皮型（epithelioid type） epithelioid type（類上皮型） GIST・副腎外傍神経節extra-adrenal paraganglion 副腎外傍神経節（extra-adrenal paraganglion）extra-adrenal paraganglion（副腎外傍神経節） 腫・肺軟骨腫pulmonary chondroma肺軟骨腫（pulmonary chondroma）pulmonary chondroma（肺軟骨腫）、女性に多い散発性）とCarney-Stratakis症候群Carney-Stratakis syndromeCarney-Stratakis症候群（Carney-Stratakis syndrome）Carney-Stratakis syndrome（Carney-Stratakis症候群）（GISTと傍神経節腫 paraganglioma 傍神経節腫（paraganglioma） paraganglioma（傍神経節腫） の2徴候、SDH遺伝子胚細胞変異 germline mutation 胚細胞変異（germline mutation） germline mutation（胚細胞変異） による常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） で性差なし）は、同じSDH欠損を背景にしながら成因 etiology成因（etiology） etiology（成因）・遺伝形式が異なる別疾患であり混同しない。

神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）に伴うGISTも野生型の一群で、小腸多発の紡錘形細胞型 spindle cell type 紡錘形細胞型（spindle cell type） spindle cell type（紡錘形細胞型） を典型とし緩徐な経過をたどる¹²。

病理・免疫染色

組織学的には紡錘形細胞型 spindle cell type 紡錘形細胞型（spindle cell type） spindle cell type（紡錘形細胞型） （最多）、類上皮細胞型epithelioid cell type類上皮細胞型（epithelioid cell type）epithelioid cell type（類上皮細胞型）、両者の混合型に分かれる。免疫染色は形態だけでは確定できない鑑別を支える。

⚠️ CD117陽性を「平滑筋由来」の根拠にしない。Cajal介在細胞interstitial cell of Cajal Cajal介在細胞（interstitial cell of Cajal）interstitial cell of Cajal（Cajal介在細胞） は消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） を統御するペースメーカー細胞 pacemaker cell ペースメーカー細胞（pacemaker cell） pacemaker cell（ペースメーカー細胞） で、平滑筋細胞smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞） とは別系統である。平滑筋腫leiomyoma平滑筋腫（leiomyoma）leiomyoma（平滑筋腫）・神経鞘腫schwannoma 神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫） との鑑別はHE形態単独ではなく免疫染色パネルと合わせて行う。

臨床像

小型のGISTは無症候で偶発的に発見されることが多い。腫瘍が増大すると次のような症候を呈する。

• 粘膜潰瘍mucosal ulcer 粘膜潰瘍（mucosal ulcer）mucosal ulcer（粘膜潰瘍） 形成による消化管出血（下血melena下血（melena）melena（下血）・吐血hematemesis吐血（hematemesis）hematemesis（吐血）・潜在性出血occult bleeding潜在性出血（occult bleeding）occult bleeding（潜在性出血））
• 腹痛、腹部腫瘤の触知
• まれに腫瘍破裂 tumor rupture 腫瘍破裂（tumor rupture） tumor rupture（腫瘍破裂） による急性腹症 acute abdomen急性腹症（acute abdomen） acute abdomen（急性腹症）、消化管閉塞（イレウス）や穿孔

慢性の潜在性出血 occult bleeding 潜在性出血（occult bleeding） occult bleeding（潜在性出血） は鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）をきたし、ヘモグロビン値の低下で気づかれる。大型病変ではイレウス・腸閉塞を合併しうる。内視鏡では正常粘膜に覆われた平滑な隆起として観察され、胃癌のような粘膜面 mucosal surface 粘膜面（mucosal surface） mucosal surface（粘膜面） の不整・潰瘍を伴わないことが多く、この所見は非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）との鑑別でも手がかりになる。

診断

造影CTと超音波内視鏡 endoscopic ultrasonography, EUS 超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography, EUS） endoscopic ultrasonography, EUS（超音波内視鏡） （EUS）が診断の中心である。CTCT（computed tomography）は局在・大きさ・転移の評価に、EUSは壁内 intramural 壁内（intramural） intramural（壁内） 層構造や内部性状の評価に用いる。

⚠️ 切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） で限局する病変では、術前の経皮的生検 percutaneous biopsy 経皮的生検（percutaneous biopsy） percutaneous biopsy（経皮的生検） を原則として避ける。 生検路への播種や被膜穿破 perforation (penetration) 穿破（perforation (penetration)） perforation (penetration)（穿破） による腹腔内播種のリスクがあるためで、GISTが強く疑われ切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） なら生検なしで手術へ進む。生検が必要なのは薬物療法先行例や切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移例で、その際も経皮的生検percutaneous biopsy 経皮的生検（percutaneous biopsy）percutaneous biopsy（経皮的生検） よりEUS下生検（EUS-FNAEUS-FNA, endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration）が優先される（出血・播種リスクが低いため）。通常の内視鏡的粘膜生検 mucosal biopsy 粘膜生検（mucosal biopsy） mucosal biopsy（粘膜生検） は腫瘍が固有筋層 muscularis propria 固有筋層（muscularis propria） muscularis propria（固有筋層） など粘膜下 submucosal 粘膜下（submucosal） submucosal（粘膜下） にあるため届かず、診断に至らないことが多い²。

リスク分類

GISTは組織学的に「良性」「悪性」と二分できる腫瘍ではなく、すべてに再発・転移の可能性があるものとして扱い、再発リスクの連続体として層別化する。評価する4因子は次のとおりである。

• 腫瘍径
• 核分裂数（50高倍率視野 high-power field 高倍率視野（high-power field） high-power field（高倍率視野） 〈HPF〉あたり）
• 原発部位（胃 vs 胃以外）
• 腫瘍破裂tumor rupture 腫瘍破裂（tumor rupture）tumor rupture（腫瘍破裂） の有無

代表的な層別化基準がMiettinen-Lasota分類 Miettinen-Lasota (AFIP) classification Miettinen-Lasota分類（Miettinen-Lasota (AFIP) classification） Miettinen-Lasota (AFIP) classification（Miettinen-Lasota分類） （AFIP基準）で、同じ腫瘍径・核分裂数でも胃原発の方が胃以外原発よりリスクが低いことを示した点が特徴である¹。

⭐ 腫瘍破裂tumor rupture 腫瘍破裂（tumor rupture）tumor rupture（腫瘍破裂） は径・核分裂数によらず高リスクへ引き上げる独立因子として2008年の改訂NIH基準に組み込まれている⁴。原著は、胃原発が同じ径・核分裂数の非胃原発より再発リスクが低いことと腫瘍破裂 tumor rupture 腫瘍破裂（tumor rupture） tumor rupture（腫瘍破裂） がリスクを明らかに高めることの2点がもとのNIH分類では考慮されていないと指摘したうえで、破裂例を高リスク群に含めることを提案している⁴。SDH欠損型SDH-deficient SDH欠損型（SDH-deficient）SDH-deficient（SDH欠損型） GISTはこの4因子が他の分子型ほど当てはまらず、小型・低核分裂数でもリンパ節転移をきたしうる例外である。

治療

限局性病変：外科的切除

切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） な限局性GISTの標準治療は外科的完全切除complete surgical excision 外科的完全切除（complete surgical excision）complete surgical excision（外科的完全切除） （R0切除R0 resectionR0切除（R0 resection）R0 resection（R0切除））である。腫瘍被膜tumor capsule 腫瘍被膜（tumor capsule）tumor capsule（腫瘍被膜） を破らないことが原則で、破裂は独立した高リスク因子として扱われる。

⭐ 所属リンパ節郭清は原則不要である²。GISTは血行性・腹膜播種peritoneal dissemination 腹膜播種（peritoneal dissemination）peritoneal dissemination（腹膜播種） が主体でリンパ行性転移 lymphatic metastasis リンパ行性転移（lymphatic metastasis） lymphatic metastasis（リンパ行性転移） が乏しく、胃癌のD2郭清とは方針が異なる。ただしSDH欠損型SDH-deficient SDH欠損型（SDH-deficient）SDH-deficient（SDH欠損型） は例外として郭清を考慮する。胃の小型病変では機能温存を重視した縮小手術が選択肢となる。

チロシンキナーゼ阻害薬

進行・転移例、および高リスク術後例の薬物療法は、遺伝子型に基づいて選択する。

• イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）が第一選択で、恒常活性化constitutive activation 恒常活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常活性化） したKIT・PDGFRAを阻害する。
• ⚠️ **PDGFRA D842V変異はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） に一次耐性 primary resistance 一次耐性（primary resistance） primary resistance（一次耐性） **を示す。この変異はキナーゼを活性型構造に固定してしまい、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） のような不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） 結合薬（型Ⅱ阻害薬type II inhibitor型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor）type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬））が寄りつけなくなるためで、代わりに活性型構造そのものへ選択的に結合する型Ⅰ阻害薬のアバプリチニブavapritinibアバプリチニブ（avapritinib）avapritinib（アバプリチニブ）が用いられる（NAVIGATOR試験で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 88%、2020年に迅速承認 accelerated approval迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認））²。一律にイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） を投与しない。
• KITエクソン9変異はエクソン11変異例より標準用量での奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が乏しく、高用量投与が検討される。⚠️ ただし高用量で得られたのは無増悪生存のわずかな改善にとどまり、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） には有意差がなかった²。
• 進行後はスニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）を第二選択とし、耐性獲得acquired resistance 耐性獲得（acquired resistance）acquired resistance（耐性獲得） 後はレゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）（第三選択、GRID試験で無増悪生存4.8か月 vs プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 0.9か月）→リプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）（第四選択、INVICTUS試験で無増悪生存6.3か月 vs 1か月、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） 15.1か月 vs 6.6か月）と続ける逐次治療が原則である²。

周術期薬物療法

• 術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）は、腫瘍径・部位・核分裂数・破裂から高リスクと判定された切除後症例が対象で、イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）を投与する。⭐ 期間は3年が標準で、SSGSSG（sodium stibogluconate） XVIII/AIO試験が高リスク例で3年投与が1年投与より無再発生存 relapse-free survival無再発生存（relapse-free survival） relapse-free survival（無再発生存）・全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） とも優ることを示した（1年投与そのものの有効性はACOSOG Z9001試験が示していた）²。
• 術前（ネオアジュバント adjuvantアジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント））療法は、大幅切除や機能喪失を要する大型病変を薬物療法で縮小させ、臓器温存手術organ-sparing surgery 臓器温存手術（organ-sparing surgery）organ-sparing surgery（臓器温存手術） を可能にする目的で行う。⚠️ PDGFRA D842V変異例では術前療法 neoadjuvant therapy 術前療法（neoadjuvant therapy） neoadjuvant therapy（術前療法） が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） せず手術が無駄に遅れるため、開始前の遺伝子型検索が必須である²。

⚠️ 薬剤名・投与量・承認状況は年々改訂されるため、実診療ではNCCN・ESMOや国内GIST診療ガイドラインなど現行の一次資料で確認する。

治療効果判定

チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） は腫瘍を急速に縮小させるとは限らず、まず血流が乏しくなり内部が壊死・粘液変性する。そのため腫瘍径だけでなくCT値（濃度）の低下を評価するChoi基準 Choi criteriaChoi基準（Choi criteria） Choi criteria（Choi基準）が、腫瘍径のみのRECIST基準より早期・正確に効果を反映するとされる。原著では「腫瘍径の10%超の縮小またはCT値の15%超の低下」がFDG-PETFDG-PET（FDG PET）での奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 例を感度97%・特異度100%で同定したのに対し、RECISTでは感度52%にとどまった⁵。

予後・経過観察

予後はリスク分類（腫瘍径・核分裂数・部位・破裂）で大きく異なり、破裂例や胃以外原発の大型・高核分裂数例は再発率が高い。術後は再発リスクに応じて頻度・期間を調整した画像による経過観察を行う。

まとめ

• GISTはCajal介在細胞 interstitial cell of Cajal Cajal介在細胞（interstitial cell of Cajal） interstitial cell of Cajal（Cajal介在細胞） 系に由来する消化管で最多の間葉系腫瘍 mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） で、胃に最多、小腸がこれに次ぐ。
• KIT変異（エクソン11＞エクソン9）が最多、次いでPDGFRA変異（D842Vが代表）で、変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） がそのまま薬剤感受性を決める。野生型GISTにはSDH欠損型 SDH-deficient SDH欠損型（SDH-deficient） SDH-deficient（SDH欠損型） （若年女性・胃・リンパ節転移をきたしうる、Carney三徴Carney triadCarney三徴（Carney triad）Carney triad（Carney三徴）・Carney-Stratakis症候群Carney-Stratakis syndromeCarney-Stratakis症候群（Carney-Stratakis syndrome）Carney-Stratakis syndrome（Carney-Stratakis症候群））、NF1関連、BRAF・NTRK融合遺伝子型がある。
• 病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） はCD117・DOG1陽性を軸に、平滑筋腫瘍smooth muscle tumors 平滑筋腫瘍（smooth muscle tumors）smooth muscle tumors（平滑筋腫瘍） （desmin陽性）・神経鞘腫schwannoma 神経鞘腫（schwannoma）schwannoma（神経鞘腫） （S100陽性）との鑑別を行う。
• 良性・悪性の二分ではなく腫瘍径・核分裂数・部位・破裂による再発リスクの連続体として層別化する。
• 切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） な限局例では術前生検を避け被膜を破らない完全切除（R0、リンパ節郭清は原則不要）を行い、PDGFRA D842V変異はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） に一次耐性 primary resistance 一次耐性（primary resistance） primary resistance（一次耐性） であるため変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） に応じた薬剤選択が必須である。効果判定にはCT値の低下をみるChoi基準 Choi criteria Choi基準（Choi criteria） Choi criteria（Choi基準） を用いる。