リプレチニブ

🧠 全体像：リプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）は、KIT・PDGFRAの2か所に同時に結合するスイッチコントロール阻害薬switch-control inhibitorスイッチコントロール阻害薬（switch-control inhibitor）switch-control inhibitor（スイッチコントロール阻害薬）である。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）など従来の型Ⅱ阻害薬type II inhibitor型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor）type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬）はATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）だけにくさびを打つため、活性化ループactivation loop活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ）の変異で効かなくなる。リプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）は活性化ループactivation loop活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ）の可動域であるスイッチポケットswitch pocketスイッチポケット（switch pocket）switch pocket（スイッチポケット）にも結合するため、既存TKIに耐性を与える変異の大半——ゲートキーパー変異gatekeeper mutationゲートキーパー変異（gatekeeper mutation）gatekeeper mutation（ゲートキーパー変異）（エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）13・14）から活性化ループactivation loop活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ）変異（エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）17・18）まで——をまとめて抑え込める。位置づけの核心はイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）→スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）→レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）に次ぐ四次治療であること。二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）への前倒しは主要評価項目primary endpoint主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目）を達成できず、「後方ラインlater-line therapy後方ライン（later-line therapy）later-line therapy（後方ライン）の切り札」にとどまる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 既存TKI3剤を使い尽くした後にだけ登場する薬で、初回治療には使わない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type II inhibitor'>型Ⅱ阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>等）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>のみに結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exon'>エキソン</span>13/14・17/18の変異で<br>結合面が変形→耐性化"]
    C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ripretinib'>リプレチニブ</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='switch-control inhibitor'>スイッチコントロール阻害薬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='switch pocket'>スイッチポケット</span>に二重結合"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation loop'>活性化ループ</span>を構造的に固定<br>変異の位置を問わず抑制"]

💡 型Ⅱ阻害薬type II inhibitor型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor）type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬）は活性化ループactivation loop活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ）が作る立体構造conformational立体構造（conformational）conformational（立体構造）への結合に依存するため新たな変異で結合できなくなるが、リプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）はスイッチポケットswitch pocketスイッチポケット（switch pocket）switch pocket（スイッチポケット）も同時に押さえて活性化ループactivation loop活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ）の可動そのものを封じるため、変異の位置を問わず不活性化できる¹。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）は曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）を上げるためモニタリングを強化し、強い・中等度の誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）は曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）を下げるため併用を避ける²。

適応

⚠️ 二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）への適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大）は成立していない。 スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）比較のINTRIGUE試験は主要評価項目primary endpoint主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目）（PFS優越性superiority優越性（superiority）superiority（優越性））を達成できず（8.0 vs 8.3か月）⁴、承認は四次治療のみに限定される。

用法・用量

⭐ 150 mgを1日1回、食事の影響なく経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。中等度CYP3Aインデューサー併用がやむを得ない場合は1日2回へ増量し、中止後は1日1回へ戻す。有害事象の程度に応じて100 mg、さらに50 mgへ減量、または休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する。

禁忌・注意

• ⚠️ 皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）：定期的な皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）診察を行い新規病変は速やかに切除する
• ⚠️ 左室機能障害：投与前後に心エコーで評価し、Grade 3/4なら永続中止を検討する
• 高血圧：コントロール不良例は開始前に是正し、悪化時は降圧薬antihypertensives降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬）強化や休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）で対応する
• 手掌・足底発赤知覚不全症候群palmar-plantar erythrodysesthesia手掌・足底発赤知覚不全症候群（palmar-plantar erythrodysesthesia）palmar-plantar erythrodysesthesia（手掌・足底発赤知覚不全症候群）：Grade 3では最大28日休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する
• 創傷治癒遅延：予定手術の前後は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する
• 妊娠：動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で催奇形性が示唆され、避妊を指導する

副作用

まとめ

• リプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）はATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）とスイッチポケットswitch pocketスイッチポケット（switch pocket）switch pocket（スイッチポケット）に二重結合するスイッチコントロール阻害薬switch-control inhibitorスイッチコントロール阻害薬（switch-control inhibitor）switch-control inhibitor（スイッチコントロール阻害薬）で、エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）13/14・17/18の広範な耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）型をまとめて抑制する。
• GISTの逐次治療でイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）→スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）→レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）に次ぐ四次治療として承認（INVICTUS試験、2020年FDA承認・2021年EMA承認）。
• ⚠️ INTRIGUE試験は二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）でのスニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）優越性superiority優越性（superiority）superiority（優越性）を示せず、治療ラインline of therapy治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン）の前倒しは成立していない。
• 用法は150 mgを1日1回・食事の影響なしで経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）。CYP3A4代謝で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）DP-5439を持つ。
• 皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）、左室機能障害、高血圧に注意し、脱毛が最頻の有害事象である。