リプレチニブ

🧠 全体像：リプレチニブ ripretinib リプレチニブ（ripretinib） ripretinib（リプレチニブ） は、KIT・PDGFRAPDGFRA（platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)）の2か所に同時に結合するスイッチコントロール阻害薬 switch-control inhibitorスイッチコントロール阻害薬（switch-control inhibitor） switch-control inhibitor（スイッチコントロール阻害薬）である。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） など従来の型Ⅱ阻害薬 type II inhibitor 型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor） type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬） はATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） だけにくさびを打つため、活性化ループactivation loop 活性化ループ（activation loop）activation loop（活性化ループ） の変異で効かなくなる。リプレチニブripretinib リプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ） は活性化ループ activation loop 活性化ループ（activation loop） activation loop（活性化ループ） の可動域であるスイッチポケットswitch pocketスイッチポケット（switch pocket）switch pocket（スイッチポケット）にも結合するため、既存TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）に耐性を与える変異の大半——ゲートキーパー変異 gatekeeper mutation ゲートキーパー変異（gatekeeper mutation） gatekeeper mutation（ゲートキーパー変異） （エキソンexon エキソン（exon）exon（エキソン） 13・14）から活性化ループ activation loop 活性化ループ（activation loop） activation loop（活性化ループ） 変異（エキソンexon エキソン（exon）exon（エキソン） 17・18）まで——をまとめて抑え込める。位置づけの核心はイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）→スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）→レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）に次ぐ四次治療であること。二次治療second-line therapy 二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療） への前倒しは主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を達成できず、「後方ラインlater-line therapy 後方ライン（later-line therapy）later-line therapy（後方ライン） の切り札」にとどまる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 既存TKI3剤を使い尽くした後にだけ登場する薬で、初回治療には使わない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type II inhibitor'>型Ⅱ阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>等）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>のみに結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exon'>エキソン</span>13/14・17/18の変異で<br>結合面が変形→耐性化"]
    C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ripretinib'>リプレチニブ</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='switch-control inhibitor'>スイッチコントロール阻害薬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='switch pocket'>スイッチポケット</span>に二重結合"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation loop'>活性化ループ</span>を構造的に固定<br>変異の位置を問わず抑制"]

💡 型Ⅱ阻害薬type II inhibitor 型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor）type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬） は活性化ループ activation loop 活性化ループ（activation loop） activation loop（活性化ループ） が作る立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） への結合に依存するため新たな変異で結合できなくなるが、リプレチニブripretinib リプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ） はスイッチポケット switch pocket スイッチポケット（switch pocket） switch pocket（スイッチポケット） も同時に押さえて活性化ループ activation loop 活性化ループ（activation loop） activation loop（活性化ループ） の可動そのものを封じるため、変異の位置を問わず不活性化できる¹。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を上げるためモニタリングを強化し、強い・中等度の誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を下げるため併用を避ける²。

適応

⚠️ 二次治療second-line therapy 二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療） への適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） は成立していない。 スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） 比較のINTRIGUE試験は主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） （PFS優越性 superiority優越性（superiority） superiority（優越性））を達成できず（8.0 vs 8.3か月）⁴、承認は四次治療のみに限定される。

用法・用量

⭐ 150 mgを1日1回、食事の影響なく経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）する。中等度CYP3Aインデューサー併用がやむを得ない場合は1日2回へ増量し、中止後は1日1回へ戻す。有害事象の程度に応じて100 mg、さらに50 mgへ減量、または休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。

禁忌・注意

• ⚠️ 皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）：定期的な皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 診察を行い新規病変は速やかに切除する
• ⚠️ 左室機能障害left ventricular dysfunction左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害）：投与前後に心エコーで評価し、Grade 3/4なら永続中止を検討する
• 高血圧：コントロール不良例は開始前に是正し、悪化時は降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） 強化や休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） で対応する
• 手掌・足底発赤知覚不全症候群palmar-plantar erythrodysesthesia手掌・足底発赤知覚不全症候群（palmar-plantar erythrodysesthesia）palmar-plantar erythrodysesthesia（手掌・足底発赤知覚不全症候群）：Grade 3では最大28日休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する
• 創傷治癒遅延：予定手術の前後は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する
• 妊娠：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で催奇形性が示唆され、避妊を指導する

副作用

まとめ

• リプレチニブripretinib リプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ） はATP結合部位ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位） とスイッチポケット switch pocket スイッチポケット（switch pocket） switch pocket（スイッチポケット） に二重結合するスイッチコントロール阻害薬 switch-control inhibitorスイッチコントロール阻害薬（switch-control inhibitor） switch-control inhibitor（スイッチコントロール阻害薬）で、エキソンexon エキソン（exon）exon（エキソン） 13/14・17/18の広範な耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） 型をまとめて抑制する。
• GISTの逐次治療でイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） →スニチニブ sunitinib スニチニブ（sunitinib） sunitinib（スニチニブ） →レゴラフェニブ regorafenib レゴラフェニブ（regorafenib） regorafenib（レゴラフェニブ） に次ぐ四次治療として承認（INVICTUS試験、2020年FDA承認・2021年EMA承認）。
• ⚠️ INTRIGUE試験は二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） でのスニチニブ sunitinib スニチニブ（sunitinib） sunitinib（スニチニブ） 優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示せず、治療ラインline of therapy 治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン） の前倒しは成立していない。
• 用法は150 mgを1日1回・食事の影響なしで経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）。CYP3A4代謝で活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） DP-5439を持つ。
• 皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）、左室機能障害left ventricular dysfunction左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害）、高血圧に注意し、脱毛が最頻の有害事象である。