角化棘細胞腫

🧠 全体像：角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） は「数週で急速に大きくなり、放っておけば自然に消える」という、腫瘍としては例外的な経過をとる病変である。ところがこの疾患の臨床上の核心は、その良性らしい経過ではなく、組織学的に皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）と確実に区別できないという一点にある。近年は「squamous cell carcinoma keratoacanthoma type（SCC-KASCC-KA, squamous cell carcinoma, keratoacanthoma type）」として有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） の一亜型に再分類されており、高分化型の有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） とみなす立場もある。⚠️ ただし同じ出典は本症を「良性と認識されている」とも書いており、分類そのものは決着していない。実地で「自然消退しうる良性腫瘍」として扱えないのは、分類の問題ではなく部分生検partial biopsy 部分生検（partial biopsy）partial biopsy（部分生検） では有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） と区別できないからである。⚠️ 「良性だから経過を見る」は、この病変では選んではならない選択肢である。

臨床像と自然経過

日光曝露歴のあるFitzpatrick I〜IIIの皮膚に好発し、顔面・頭頸部・四肢伸側extensor surfaces of the limbs 四肢伸側（extensor surfaces of the limbs）extensor surfaces of the limbs（四肢伸側） に、直径1〜2 cmのドーム dome ドーム（dome） dome（ドーム） 状・肌色〜淡紅色の皮膚結節cutaneous nodule皮膚結節（cutaneous nodule）cutaneous nodule（皮膚結節）として現れる。中央が火口状 crateriform 火口状（crateriform） crateriform（火口状） に陥凹し角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） （keratin plug）を詰めるのが典型像である。好発年齢は50〜69歳、男女比は2対1で男性に多い¹。

出典¹。⭐ 「数週で急速に大きくなった」という病歴そのものが本症を疑う最大の手がかりである。有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） が通常もっと緩徐に増大するのに対し、この増殖速度は際立つ。

⚠️ 有棘細胞癌との異同がこのノートの核

組織像は高分化な角化細胞 keratinocyte 角化細胞（keratinocyte） keratinocyte（角化細胞） の境界明瞭な増殖で、中央の角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） と表皮内の好中球性微小膿瘍 neutrophilic microabscess好中球性微小膿瘍（neutrophilic microabscess） neutrophilic microabscess（好中球性微小膿瘍）が特徴とされる。有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） と比べると微小膿瘍 Microabscess 微小膿瘍（Microabscess） Microabscess（微小膿瘍） と組織好酸球浸潤 tissue eosinophilia 組織好酸球浸潤（tissue eosinophilia） tissue eosinophilia（組織好酸球浸潤） が多い傾向はあるが、それでも両者の区別は困難であり、この難しさゆえに近年「SCC-KA」として再分類された¹。

⚠️ 区別が難しい理由は「境界が微妙」だからではなく、判定に病変全体の構築が要るからである。 火口状crateriform 火口状（crateriform）crateriform（火口状） の対称的な構築と基底部 base 基底部（base） base（基底部） の輪郭は、病変を横断する形で全層を採取しないと評価できない。パンチ生検punch biopsy パンチ生検（punch biopsy）punch biopsy（パンチ生検） やシェイブ生検 shave biopsy シェイブ生検（shave biopsy） shave biopsy（シェイブ生検） のような部分生検 partial biopsy 部分生検（partial biopsy） partial biopsy（部分生検） では「角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） か有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） か」に答えが出ない——これが「まず切除する」という方針の実務上の根拠になる。

⚠️ 転移しないわけでもない。 転移はまれだが報告があり、神経周囲進展perineural spread 神経周囲進展（perineural spread）perineural spread（神経周囲進展） の報告も存在する。とくに顔面・頸部の病変は転移の可能性があるとされる¹。「自然消退しうる」という性質を、放置してよい根拠に読み替えてはならない。

有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） そのものの危険因子・病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）・治療の詳細は皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）のノートに譲る。

BRAF阻害薬による逆説的MAPK活性化

薬剤性の角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） は、分子標的薬の副作用として臨床で実際に遭遇する型である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BRAF inhibitor'>BRAF阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>など）を投与"] --> B["BRAF V600E変異細胞では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>シグナルを阻害＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitumor effect'>抗腫瘍効果</span>"]
    A --> C["BRAF野生型細胞では<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAF dimer'>RAF二量体</span>形成を安定化"]
    C --> D["CRAFを介してMAPK経路が<br>かえって活性化（paradoxical activation）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS mutation'>RAS変異</span>（とくにHRAS）を潜在的にもつ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratinocyte'>角化細胞</span>の増殖が加速"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratoacanthoma'>角化棘細胞腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC'>皮膚有棘細胞癌</span>・新規母斑"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>を併用（BRAFより下流を遮断）"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>がどう起ころうと下流を止められる"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratoacanthoma'>角化棘細胞腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='squamous cell carcinoma'>有棘細胞癌</span>の発現率が低下"]

BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 治療中に生じた皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の検体35例中21例（60%）にRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） （最多はHRAS Q61L）が見つかり、HRAS変異マウスモデルではBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 類縁化合物が病変の増殖を促進した一方、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） の併用でその増殖が抑えられた²。この機序の裏づけどおり、coBRIM試験では有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）または角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の発現率がベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）単剤群20%に対しコビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用群6%へ低下し、併用群での初発までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） は4か月であった³。ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）がMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） をあらかじめ組み込んだ合剤として設計されているのも同じ理屈による。

BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 以外では、KIT/PDGFRAを標的とするリプレチニブripretinibリプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ）でも角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） 1.9%・皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC 皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌） 4.7%が報告されており、定期的な皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 診察と新規病変の速やかな切除が求められる⁴。

💡 これらの薬剤を使うときの皮膚診察は「副作用の記録」ではなく治療の一部である。 新しくできた角化性結節はその場で切除評価に回す運用にしておかないと、有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） が「薬のせいの良性病変」として見送られる。

症候群との関連

出典¹。⭐ 単発でも脂腺分化 sebaceous differentiation 脂腺分化（sebaceous differentiation） sebaceous differentiation（脂腺分化） を伴う角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） を見たら、Muir-Torre症候群Muir-Torre syndrome Muir-Torre症候群（Muir-Torre syndrome）Muir-Torre syndrome（Muir-Torre症候群） を思い出す。 スクリーニングの実際（ミスマッチ修復蛋白mismatch repair protein ミスマッチ修復蛋白（mismatch repair protein）mismatch repair protein（ミスマッチ修復蛋白） の免疫染色から遺伝カウンセリング・内視鏡サーベイランスendoscopic surveillance 内視鏡サーベイランス（endoscopic surveillance）endoscopic surveillance（内視鏡サーベイランス） まで）は脂腺腺腫sebaceous adenoma脂腺腺腫（sebaceous adenoma）sebaceous adenoma（脂腺腺腫）のノートに整理してある。

鑑別

角化性病変の全体像と前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） の位置づけは、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 3-09・3-10のトピックに整理されている。

治療

標準治療は4 mmマージン margin マージン（margin） margin（マージン） の外科的切除で、切除検体で有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） でないことを病理学的に確認する。整容的に重要な部位の大きな病変ではMohs顕微鏡下手術 Mohs micrographic surgery Mohs顕微鏡下手術（Mohs micrographic surgery） Mohs micrographic surgery（Mohs顕微鏡下手術） が考慮され、神経周囲進展perineural spread 神経周囲進展（perineural spread）perineural spread（神経周囲進展） があればMohs手術 Mohs micrographic surgery Mohs手術（Mohs micrographic surgery） Mohs micrographic surgery（Mohs手術） が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） そのものになる。手術が難しい症例には病巣内 intralesional病巣内（intralesional） intralesional（病巣内）5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）（週40〜75 mgを3〜8週）や病巣内 intralesional病巣内（intralesional） intralesional（病巣内）メトトレキサートの報告がある¹。

⚠️ 「自然消退を待つ」は原則として選ばない。 退縮を待つあいだに有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） を放置する危険と、退縮後に残る萎縮性瘢痕 atrophic scar 萎縮性瘢痕（atrophic scar） atrophic scar（萎縮性瘢痕） という整容上の不利益の両方を負うためである。

まとめ

• 角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） は日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） 位に生じる中央角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） を伴うドーム dome ドーム（dome） dome（ドーム） 状結節で、増殖期proliferative phase 増殖期（proliferative phase）proliferative phase（増殖期） 6〜8週・成熟期・退縮期involution phase 退縮期（involution phase）involution phase（退縮期） の3相をとり自然消退しうる。
• ⚠️ 教育上の核は「有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） と組織学的に区別できない」こと。 近年はSCC-KAとして有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） の亜型に位置づけ直され、実地では有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） として扱う。部分生検partial biopsy 部分生検（partial biopsy）partial biopsy（部分生検） では判定できず、転移・神経周囲進展perineural spread 神経周囲進展（perineural spread）perineural spread（神経周囲進展） の報告もある。
• BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の逆説的MAPK活性化paradoxical MAPK activation逆説的MAPK活性化（paradoxical MAPK activation）paradoxical MAPK activation（逆説的MAPK活性化）（RAF二量体RAF dimer RAF二量体（RAF dimer）RAF dimer（RAF二量体） 化 → 野生型細胞でのMAPK再活性化、HRAS変異が高頻度）が薬剤性発生の機序で、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） の併用で頻度が下がる（coBRIM試験で20%→6%）。リプレチニブripretinib リプレチニブ（ripretinib）ripretinib（リプレチニブ） でも1.9%に報告がある。
• Muir-Torre症候群Muir-Torre syndrome Muir-Torre症候群（Muir-Torre syndrome）Muir-Torre syndrome（Muir-Torre症候群） （脂腺分化sebaceous differentiation 脂腺分化（sebaceous differentiation）sebaceous differentiation（脂腺分化） を伴う型）・Ferguson-Smith症候群Ferguson-Smith syndromeFerguson-Smith症候群（Ferguson-Smith syndrome）Ferguson-Smith syndrome（Ferguson-Smith症候群）・Grzybowski型と関連する。
• 治療は4 mmマージン margin マージン（margin） margin（マージン） の切除が標準で、経過観察は選ばない。