腫瘍学 · I-25

分子標的治療の基礎

Basics of targeted biological therapies

前提：病態: EGFR・ABL・BCL2遺伝子（腫瘍形成への関与）
前提：正常: 増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第I部）増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第II部）
疾患: 消化管間質腫瘍

🧠 全体像：分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療）は、腫瘍の増殖・生存・血管新生を支える分子を同定し、その依存性を薬剤で遮断する。標的が存在するか、耐性経路が何かを分子病理 molecular pathology 分子病理（molecular pathology） molecular pathology（分子病理）で確かめることが出発点である。¹

受容体シグナルの遮断

flowchart TD
    A["リガンドが受容体へ結合"] --> B["受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・リン酸化"]
    B --> C["RAS-MAPK・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKTなどを活性化"]
    C --> D["増殖・生存・血管新生"]
    E["抗体：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>やリガンドを遮断"] --> B
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small-molecule drug'>低分子薬</span>：細胞内キナーゼを阻害"] --> C

薬剤型	作用部位	特徴・例
モノクローナル抗体	細胞外受容体・リガンド	トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）、ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）。受容体遮断receptor blockade受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断）・リガンド中和に加え、抗体依存性細胞傷害antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)）antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害）などを利用する²
低分子キナーゼ阻害薬small-molecule kinase inhibitor低分子キナーゼ阻害薬（small-molecule kinase inhibitor）small-molecule kinase inhibitor（低分子キナーゼ阻害薬）	細胞内ATP結合部位 ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位）、アロステリック部位allosteric site アロステリック部位（allosteric site）allosteric site（アロステリック部位）など	イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、osimertinib、ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）など。活性型・不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）など異なる立体状態を狙い、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）が多い¹
抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）	抗体で細胞傷害性ペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード）を送達	トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） deruxtecanなど。抗原発現、内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）、リンカーlinkerリンカー（linker）linker（リンカー）、ペイロードpayload (cytotoxic agent)ペイロード（payload (cytotoxic agent)）payload (cytotoxic agent)（ペイロード）、近傍細胞への作用が効果と毒性を左右する³

バイオマーカーと適応

腫瘍・標的	検査と治療原則
HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陽性乳癌・胃癌	IHC、ISHで評価し抗HER2療法 anti-HER2 therapy 抗HER2療法（anti-HER2 therapy） anti-HER2 therapy（抗HER2療法）を選択
RAS野生型大腸癌	抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）の必要条件。原発部位など他因子も考慮
EGFR変異EGFR mutationEGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異）非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）	変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型）に対応するEGFR阻害薬 EGFR inhibitor EGFR阻害薬（EGFR inhibitor） EGFR inhibitor（EGFR阻害薬）を選択
BRAF V600E	腫瘍種により併用法が異なる。大腸癌ではBRAF単独阻害では不十分
KIT/PDGFRAPDGFRA（platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)）異常GISTGIST（gastrointestinal stromal tumor）	変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型）に応じチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）を選択

バイオマーカーBiomarkers バイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）陽性は薬剤選択の必要条件となっても、有効性を保証しない。同じ分子異常でも腫瘍種、変異部位、発現量、併存する分子異常、検査法、治療ラインline of therapy 治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン）で反応が異なる。¹

血管新生阻害と耐性

VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）/VEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）遮断は異常新生血管 neovascularization (new vessels) 新生血管（neovascularization (new vessels)） neovascularization (new vessels)（新生血管）を抑えるが、腫瘍細胞を直接選択的に殺すとは限らない。治療中に標的変異、別経路の活性化、標的発現低下に加え、非遺伝学的適応、腫瘍内不均一性 heterogeneity不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性）、微小環境の変化が生じ、獲得耐性acquired resistance 獲得耐性（acquired resistance）acquired resistance（獲得耐性）となる。¹

💡 「標的薬は正常細胞を傷つけない」は誤りである。標的分子が正常組織にもあるため、皮膚、心臓、血管、肺などに機序特異的毒性が生じる。

まとめ

分子検査で標的と耐性因子を確認し、腫瘍種に応じた薬剤を選ぶ。
抗体は主に細胞外、低分子薬small-molecule drug 低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬）は主に細胞内を狙う。
併用療法、再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）、リキッドバイオプシーliquid biopsy リキッドバイオプシー（liquid biopsy）liquid biopsy（リキッドバイオプシー）は選択例で耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序）の把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握）や次治療に役立つが、採取部位、腫瘍DNADNA（deoxyribonucleic acid）放出量、検査感度、臨床的に利用可能な標的の有無に制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約）される。

出典

1.Molecular targeted therapy for anticancer treatment（2022）分子標的薬の主要機序、バイオマーカー依存性、獲得耐性と併用戦略の限界を確認した。閲覧 2026-08-13
2.Cancer therapy with antibodies（2024）抗腫瘍抗体が受容体遮断だけでなく、免疫エフェクター機能や二重特異性など複数の機序で作用することを確認した。閲覧 2026-08-13
3.Antibody drug conjugate: the biological missile for targeted cancer therapy（2022）ADCの抗体・リンカー・ペイロード構造、内在化、ペイロード放出、近傍細胞への作用を確認した。閲覧 2026-08-13