Drug Atlas · B36 Targeted cancer therapy / 分子標的薬
セツキシマブ
cetuximab
🧠 全体像：セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）は EGFR の細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）に結合するキメラchimericキメラ（chimeric）chimeric（キメラ）型モノクローナル抗体（語尾 -ximab）で、大腸癌ではRAS遺伝子（KRAS/NRAS）が野生型のときにしか効かないという前提条件が、薬そのものの薬理より重要になる薬である。EGFRは細胞膜上の受容体にすぎず、そこから下流へ増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を伝えるRAS-RAF-MAPK経路の途中に活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）があれば、上流の受容体をどれだけ塞いでも下流は独立して回り続ける。「上流を止める意味があるのは、下流が正常に制御されているときだけ」という発想が、このクラス最大の試験ポイントになる。
薬効群の中での位置づけ
高分子標的薬は「抗体で何を狙うか」で整理すると理解しやすい。セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）は①腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）シグナルを塞ぐ抗体のうち、EGFRを狙う一角にあたる。
| 標的 | 代表薬 | 抗体の型 | 主な適応 |
|---|---|---|---|
| EGFR | セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）・パニツムマブpanitumumabパニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） | キメラchimericキメラ（chimeric）chimeric（キメラ）型／完全ヒト型fully human完全ヒト型（fully human）fully human（完全ヒト型） | RAS野生型大腸癌・頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） |
| HER2 | トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ） | ヒト化型 | HER2陽性乳癌・胃癌 |
| VEGF-A | ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ） | ヒト化型 | 大腸癌・肺癌・腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）など血管新生阻害angiogenesis inhibition血管新生阻害（angiogenesis inhibition）angiogenesis inhibition（血管新生阻害） |
⭐ 同じEGFR阻害でも、低分子TKI（ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ））とは狙う集団が違う。 低分子TKIは肺癌でEGFR活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）陽性の腫瘍を狙うのに対し、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）/パニツムマブpanitumumabパニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ）は大腸癌でRASが野生型（＝EGFRから下流への経路が正常に制御されている）腫瘍を狙う。同じ受容体でも「変異があるから効く」薬と「変異がないから効く」薬が同居しているのが紛らわしいポイント。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cetuximab'>セツキシマブ</span>がEGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>に結合"] --> B["EGF・TGF-αなど<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous ligand'>内因性リガンド</span>の結合を阻止"]
B --> C["EGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>を阻害"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断<br>RAS→RAF→MEK→ERK<br>PI3K→AKT"]
D --> E["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>↓"]
A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc部分</span>がNK細胞のFcγ受容体に結合"]
F --> G["ADCC（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>）"]
H["腫瘍細胞のRAS遺伝子に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>あり"] -.->|"下流が受容体非依存に<br>活性化し続ける"| D
H -.->|"上流を塞いでも無効"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cetuximab'>セツキシマブ</span>は効かない"]💡 「RAS野生型が前提」の意味を機序から理解する。 EGFRを塞いでもRASそのものが恒常活性化constitutive activation恒常活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常活性化）変異を持っていれば、下流のRAF-MEK-ERK経路はEGFRの指令を待たずに回り続ける。だから大腸癌へ投与する前にKRAS/NRASの全エクソン（コドン12・13だけでなく61・117・146なども含む）を調べるのが必須になっている。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | 静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）のみ（点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）） |
| 構造 | キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）（マウス由来Fab＋ヒトIgG1定常領域） |
| 分布・消失 | 受容体を介した取り込みで消失する非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）（標的介在性）薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）。高用量ほど相対的に消失が遅くなる |
| 半減期 | 約4〜5日（投与を重ねるとやや延長） |
| 代謝・排泄 | 肝・腎の薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）酵素を介さない。抗体としてタンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）を受ける |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 大腸 | RAS野生型の転移性大腸癌。化学療法との併用が基本 |
| 頭頸部 | 頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌）：放射線療法との併用（局所進行例）、プラチナ製剤platinum agentプラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤）＋5-FUとの併用（再発・転移例） |
⭐ RAS野生型でも効きにくい集団がいる。 現行のNCCN/ESMOガイドラインでは、右側大腸癌（盲腸〜横行結腸transverse colon横行結腸（transverse colon）transverse colon（横行結腸））はRAS/BRAF野生型であっても抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）への反応が乏しいことが複数の第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）（CALGB/SWOG 80405、FIRE-3など）で示されており、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）は左側原発の転移性大腸癌colorectal cancer転移性大腸癌（colorectal cancer）colorectal cancer（転移性大腸癌）に優先して用いる。またBRAF V600E変異があれば、たとえRAS野生型でも抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）単独の効果は乏しく、BRAF/MEK阻害薬との併用療法が検討される。「RAS野生型」だけでなく「BRAF野生型」「左側原発」まで揃って初めて抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）の効果が期待しやすいというのが現行の理解。
用法・用量
週1回投与、または2週毎投与のレジメンがあり、初回は負荷投与loading dose負荷投与（loading dose）loading dose（負荷投与）から開始することが多い。投与前にH1受容体H1 receptorH1受容体（H1 receptor）H1 receptor（H1受容体）拮抗薬などの前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）を行い、点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）速度を緩徐にして輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）に備える。キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）であるため、特に牛肉・豚肉アレルギーの既往がある一部地域の患者で初回投与時から重篤なアナフィラキシーが起こりうる（後述）。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）はレジメン・体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）・施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ RAS変異陽性大腸癌には投与しない。 効果が期待できないばかりか、無効な治療で有害事象だけを負わせることになる
- ⚠️ 初回投与時の重篤な輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）（アナフィラキシー）：一部の患者は投与前から糖鎖抗原carbohydrate (glycan) antigen糖鎖抗原（carbohydrate (glycan) antigen）carbohydrate (glycan) antigen（糖鎖抗原）ガラクトース-α-1,3-ガラクトースgalactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal)ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal)）galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal)（ガラクトース-α-1,3-ガラクトース）に対するIgEを保有しており、初回投与の早い段階で重症反応を起こしうる（キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）特有のリスクで、完全ヒト型fully human完全ヒト型（fully human）fully human（完全ヒト型）のパニツムマブpanitumumabパニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ）では頻度が下がる）
- 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）（まれ）
- 頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）での放射線療法併用時は心肺停止の報告があり、心血管系cardiovascular心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系）のモニタリングを要する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | ざ瘡acneざ瘡（acne）acne（ざ瘡）様（ざそう）皮疹（効果と相関するとされる）、爪囲炎paronychia爪囲炎（paronychia）paronychia（爪囲炎）、皮膚乾燥 |
| 注意 | 低マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）血症（EGFRは腎遠位尿細管distal tubule遠位尿細管（distal tubule）distal tubule（遠位尿細管）のTRPM6チャネルを介したMg再吸収にも関与するため、遮断すると再吸収が落ちる）、下痢、輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応） |
| 重篤・まれ | 重症輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）・アナフィラキシー、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、心肺停止（放射線併用時） |
まとめ
- キメラchimericキメラ（chimeric）chimeric（キメラ）型抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）。EGFR細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）に結合しリガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）・二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）を阻害、ADCCも併せ持つ。
- RAS（KRAS/NRAS）野生型の転移性大腸癌colorectal cancer転移性大腸癌（colorectal cancer）colorectal cancer（転移性大腸癌）にのみ有効。下流のRAS変異があれば上流を塞いでも無意味。
- 現行ガイドラインでは左側原発・BRAF野生型であることも効果予測に重要。
- 頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌）にも適応（放射線併用・化学療法併用）。
- ざ瘡様皮疹acneiform rashざ瘡様皮疹（acneiform rash）acneiform rash（ざ瘡様皮疹）は効果の指標とされる代表的副作用。低Mg血症はTRPM6経路を介した機序。
- キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）ゆえに初回投与時の重篤な輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）リスクが完全ヒト型fully human完全ヒト型（fully human）fully human（完全ヒト型）のパニツムマブpanitumumabパニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ）より高い。