セツキシマブ

🧠 全体像：セツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） は EGFR の細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） に結合するキメラchimeric キメラ（chimeric）chimeric（キメラ） 型モノクローナル抗体（語尾 -ximab）で、大腸癌ではRAS遺伝子（KRAS/NRAS）が野生型のときにしか効かない（KRAS G12C阻害薬と併用して下流のKRASを同時に塞ぐ場合は例外。適応の節を参照）という前提条件が、薬そのものの薬理より重要になる薬である。EGFRは細胞膜上の受容体にすぎず、そこから下流へ増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を伝えるRAS-RAF-MAPK経路の途中に活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） があれば、上流の受容体をどれだけ塞いでも下流は独立して回り続ける。「上流を止める意味があるのは、下流が正常に制御されているときだけ」という発想が、このクラス最大の試験ポイントになる。

薬効群の中での位置づけ

高分子標的薬は「抗体で何を狙うか」で整理すると理解しやすい。セツキシマブcetuximab セツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ） は①腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） シグナルを塞ぐ抗体のうち、EGFRを狙う一角にあたる。

⭐ 同じEGFR阻害でも、低分子TKI（ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ））とは狙う集団が違う。 低分子TKIは肺癌でEGFR活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） 陽性の腫瘍を狙うのに対し、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）/パニツムマブpanitumumab パニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ） は大腸癌でRASが野生型（＝EGFRから下流への経路が正常に制御されている）腫瘍を狙う。同じ受容体でも「変異があるから効く」薬と「変異がないから効く」薬が同居しているのが紛らわしいポイント。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cetuximab'>セツキシマブ</span>がEGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>に結合"] --> B["EGF・TGF-αなど<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous ligand'>内因性リガンド</span>の結合を阻止"]
    B --> C["EGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断<br>RAS→RAF→MEK→ERK<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>→AKT"]
    D --> E["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>↓"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc部分</span>がNK細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc gamma receptor'>Fcγ受容体</span>に結合"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>）"]
    H["腫瘍細胞のRAS遺伝子に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>あり"] -.->|"下流が受容体非依存に<br>活性化し続ける"| D
    H -.->|"上流を塞いでも無効"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cetuximab'>セツキシマブ</span>は効かない"]

💡 「RAS野生型が前提」の意味を機序から理解する。 EGFRを塞いでもRASそのものが恒常活性化 constitutive activation 恒常活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常活性化） 変異を持っていれば、下流のRAF-MEK-ERK経路はEGFRの指令を待たずに回り続ける。だから大腸癌へ投与する前にKRAS/NRASの全エクソン（コドン12・13だけでなく61・117・146なども含む）を調べるのが必須になっている。

薬物動態

適応

⭐ RAS野生型でも効きにくい集団がいる。 現行のNCCN/ESMOガイドラインでは、右側大腸癌（盲腸〜横行結腸 transverse colon横行結腸（transverse colon） transverse colon（横行結腸））はRAS/BRAF野生型であっても抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） への反応が乏しいことが複数の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （CALGB/SWOG 80405、FIRE-3など）で示されており、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） は左側原発の転移性大腸癌 colorectal cancer 転移性大腸癌（colorectal cancer） colorectal cancer（転移性大腸癌） に優先して用いる。またBRAF V600E変異があれば、たとえRAS野生型でも抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） 単独の効果は乏しく、BRAF/MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） との併用療法が検討される。「RAS野生型」だけでなく「BRAF野生型」「左側原発」まで揃って初めて抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） の効果が期待しやすいというのが現行の理解。

用法・用量

週1回投与、または2週毎投与のレジメンがあり、初回は負荷投与 loading dose 負荷投与（loading dose） loading dose（負荷投与） から開始することが多い。投与前にH1受容体拮抗薬 H1 receptor antagonist H1受容体拮抗薬（H1 receptor antagonist） H1 receptor antagonist（H1受容体拮抗薬） などの前投薬 premedication前投薬（premedication） premedication（前投薬）を行い、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 速度を緩徐にして輸注反応 infusion reaction 輸注反応（infusion reaction） infusion reaction（輸注反応） に備える。キメラ抗体chimeric antibody キメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体） であるため、特に牛肉・豚肉アレルギーの既往がある一部地域の患者で初回投与時から重篤なアナフィラキシーが起こりうる（後述）。実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） はレジメン・体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ RAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） 陽性大腸癌には投与しない。 効果が期待できないばかりか、無効な治療で有害事象だけを負わせることになる
• ⚠️ 初回投与時の重篤な輸注反応 infusion reaction 輸注反応（infusion reaction） infusion reaction（輸注反応） （アナフィラキシー）：一部の患者は投与前から糖鎖抗原 carbohydrate (glycan) antigen 糖鎖抗原（carbohydrate (glycan) antigen） carbohydrate (glycan) antigen（糖鎖抗原） ガラクトース-α-1,3-ガラクトース galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal) ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal)） galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal)（ガラクトース-α-1,3-ガラクトース） に対するIgEを保有しており、初回投与の早い段階で重症反応を起こしうる（キメラ抗体chimeric antibody キメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体） 特有のリスクで、完全ヒト型fully human 完全ヒト型（fully human）fully human（完全ヒト型） のパニツムマブpanitumumabパニツムマブ（panitumumab）panitumumab（パニツムマブ）では頻度が下がる）
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （まれ）
• 頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） での放射線療法併用時は心肺停止 cardiopulmonary arrest 心肺停止（cardiopulmonary arrest） cardiopulmonary arrest（心肺停止） の報告があり、心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） のモニタリングを要する

副作用

まとめ

• キメラchimeric キメラ（chimeric）chimeric（キメラ） 型抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）。EGFR細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） に結合しリガンド結合 ligand bindingリガンド結合（ligand binding） ligand binding（リガンド結合）・二量体化dimerization 二量体化（dimerization）dimerization（二量体化） を阻害、ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）も併せ持つ。
• RAS（KRAS/NRAS）野生型の転移性大腸癌 colorectal cancer 転移性大腸癌（colorectal cancer） colorectal cancer（転移性大腸癌） にのみ有効。下流のRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） があれば上流を塞いでも無意味。
• 現行ガイドラインでは左側原発・BRAF野生型であることも効果予測に重要。
• 頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） にも適応（放射線併用・化学療法併用）。
• ざ瘡様皮疹acneiform rash ざ瘡様皮疹（acneiform rash）acneiform rash（ざ瘡様皮疹） は効果の指標とされる代表的副作用。低Mg血症はTRPM6経路を介した機序。
• キメラ抗体chimeric antibody キメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体） ゆえに初回投与時の重篤な輸注反応 infusion reaction 輸注反応（infusion reaction） infusion reaction（輸注反応） リスクが完全ヒト型 fully human 完全ヒト型（fully human） fully human（完全ヒト型） のパニツムマブ panitumumab パニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ） より高い。