メネトリエ病

🧠 全体像：メネトリエ病 Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease） Ménétrier disease（メネトリエ病） は「胃の粘膜が増えすぎて、酸を作れなくなり、代わりに蛋白を漏らす病気」である。増殖因子growth factor 増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子） TGF-αの過剰がEGFRシグナルを持続的に押し上げ、胃の前駆細胞が表層粘液細胞surface mucous cell 表層粘液細胞（surface mucous cell）surface mucous cell（表層粘液細胞） ばかりを作り、壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） と主細胞を作らなくなる¹。この一つの機序から、巨大皺襞giant gastric folds 巨大皺襞（giant gastric folds）giant gastric folds（巨大皺襞） （粘液細胞mucosal cells 粘液細胞（mucosal cells）mucosal cells（粘液細胞） の増生）・低酸症hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria）hypochlorhydria（低酸症） （壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） の消失）・蛋白漏出性胃腸症protein-losing enteropathy蛋白漏出性胃腸症（protein-losing enteropathy）protein-losing enteropathy（蛋白漏出性胃腸症）（上皮の漏れやすさ）という三つの顔がまとめて出てくる。⭐ 低酸症hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria）hypochlorhydria（低酸症） なのにガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） が上がらない——この一点でゾリンジャー・エリソン症候群 Zollinger-Ellison syndrome ゾリンジャー・エリソン症候群（Zollinger-Ellison syndrome） Zollinger-Ellison syndrome（ゾリンジャー・エリソン症候群） と分かれる。

位置づけ

肥厚性胃症hypertrophic gastropathy 肥厚性胃症（hypertrophic gastropathy）hypertrophic gastropathy（肥厚性胃症） の代表で、別名に過形成性過分泌性胃症 hyperplastic hypersecretory gastropathy過形成性過分泌性胃症（hyperplastic hypersecretory gastropathy） hyperplastic hypersecretory gastropathy（過形成性過分泌性胃症）・巨大肥厚性胃炎giant hypertrophic gastritis巨大肥厚性胃炎（giant hypertrophic gastritis）giant hypertrophic gastritis（巨大肥厚性胃炎）・低蛋白血症性肥厚性胃症hypoproteinemic hypertrophic gastropathy 低蛋白血症性肥厚性胃症（hypoproteinemic hypertrophic gastropathy）hypoproteinemic hypertrophic gastropathy（低蛋白血症性肥厚性胃症） がある²。成人例は30〜50歳台に多く男性優位で、報告数の総計が1000例に満たないまれな疾患である²。

⚠️ 「胃炎」という別名を持つが、炎症が主役の病態ではない。 胃炎（ヘリコバクター・ピロリHelicobacter pyloriヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）性・自己免疫性）が炎症とその帰結としての萎縮で説明されるのに対し、メネトリエ病Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease）Ménétrier disease（メネトリエ病） は増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） シグナルによる上皮の作り替えで説明される。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric mucosa'>胃粘膜</span>でのTGF-α過剰"] --> B["EGFRシグナルの持続的亢進"]
    B --> C["胃前駆細胞が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='surface mucous cell'>表層粘液細胞</span>系列へ振り向けられる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foveolar hyperplasia'>小窩上皮過形成</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fold'>皺襞</span>の巨大化・粘液の過剰分泌）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parietal cell'>壁細胞</span>・主細胞の減少"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypochlorhydria'>低酸症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='achlorhydria'>無酸症</span>"]
    D --> G["胃上皮細胞間の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tight junctions'>タイトジャンクション</span>の破綻"]
    G --> H["血清蛋白が胃内腔へ漏出"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoalbuminemia'>低アルブミン血症</span>"]
    I --> J["浮腫・腹水"]

💡 TGF-αが原因であるという根拠は動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） にある。 胃でラット rat ラット（rat） rat（ラット） TGF-αを過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） させたトランスジェニックマウス transgenic mouse トランスジェニックマウス（transgenic mouse） transgenic mouse（トランスジェニックマウス） は、ムチンmucins ムチン（mucins）mucins（ムチン） 染色の増強と嚢胞状拡張 cystic dilatation 嚢胞状拡張（cystic dilatation） cystic dilatation（嚢胞状拡張） を伴う小窩上皮過形成 foveolar hyperplasia小窩上皮過形成（foveolar hyperplasia） foveolar hyperplasia（小窩上皮過形成）、主細胞・壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） の著明な減少、基礎およびヒスタミン刺激下の酸分泌 acid secretion 酸分泌（acid secretion） acid secretion（酸分泌） 低下というメネトリエ病Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease）Ménétrier disease（メネトリエ病） のほぼ全ての特徴を再現した¹。ヒトの病態がこのモデルと重なることが、後述するEGFRを標的とした治療の根拠になっている。

⭐ 血清ガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） が不相応に正常なままEGFRシグナルが亢進するのが要点である。通常なら低酸症 hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria） hypochlorhydria（低酸症） はガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） 分泌を強く刺激するが、メネトリエ病Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease）Ménétrier disease（メネトリエ病） ではガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） は正常〜軽度上昇にとどまる²¹。

蛋白漏出の機序が他と違う

蛋白漏出性胃腸症protein-losing enteropathy蛋白漏出性胃腸症（protein-losing enteropathy）protein-losing enteropathy（蛋白漏出性胃腸症）の3機序のうち、メネトリエ病Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease）Ménétrier disease（メネトリエ病） は非びらん性nonerosive 非びらん性（nonerosive）nonerosive（非びらん性） の粘膜透過性 mucosal permeability 粘膜透過性（mucosal permeability） mucosal permeability（粘膜透過性） 亢進に分類される³。びらん・潰瘍から滲み出るのでも、腸リンパ管拡張症intestinal lymphangiectasia腸リンパ管拡張症（intestinal lymphangiectasia）intestinal lymphangiectasia（腸リンパ管拡張症）のようにリンパ管閉塞 lymphatic obstruction リンパ管閉塞（lymphatic obstruction） lymphatic obstruction（リンパ管閉塞） でリンパ液 lymph リンパ液（lymph） lymph（リンパ液） ごと漏れるのでもなく、胃上皮細胞間のタイトジャンクション tight junctions タイトジャンクション（tight junctions） tight junctions（タイトジャンクション） が破綻して血清蛋白が管腔側へ漏れる²。

💡 だからメネトリエ病 Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease） Ménétrier disease（メネトリエ病） では、リンパ管閉塞lymphatic obstruction リンパ管閉塞（lymphatic obstruction）lymphatic obstruction（リンパ管閉塞） 型のようなリンパ球減少 lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） や低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） は前景に立たず、失われるのは主にアルブミンである。

成人型と小児型

⚠️ 小児で自然軽快するからといって、成人例に「待てば治る」を当てはめない。 小児型は受診時に高度の末梢浮腫 peripheral edema 末梢浮腫（peripheral edema） peripheral edema（末梢浮腫） を示すことが多いが数週で消退するのに対し¹、成人型は慢性に経過し胃切除に至る例がある。

臨床像

心窩部痛epigastric pain心窩部痛（epigastric pain）epigastric pain（心窩部痛）・悪心・嘔吐・早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感）が中心で、蛋白喪失protein loss 蛋白喪失（protein loss）protein loss（蛋白喪失） が進むと低アルブミン血症 hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia） hypoalbuminemia（低アルブミン血症） による浮腫と腹水が加わる²。食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）と体重減少、重症例では消化管出血を伴う。まれに胃十二指腸重積 gastroduodenal intussusception胃十二指腸重積（gastroduodenal intussusception） gastroduodenal intussusception（胃十二指腸重積）、低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） に伴う反復性静脈血栓症 venous thrombosis 静脈血栓症（venous thrombosis） venous thrombosis（静脈血栓症） の報告もある²。

診断

⭐ 内視鏡では、胃体部gastric body胃体部（gastric body）gastric body（胃体部）・胃底部gastric fundus 胃底部（gastric fundus）gastric fundus（胃底部） に限局し前庭部が保たれる肥厚・結節状の巨大皺襞 giant gastric folds 巨大皺襞（giant gastric folds） giant gastric folds（巨大皺襞） が見え、粘液性mucous 粘液性（mucous）mucous（粘液性） の滲出液に覆われる。脳回gyrus 脳回（gyrus）gyrus（脳回） に例えられる外観をとる²。

⚠️ 通常の鉗子生検 forceps biopsy 鉗子生検（forceps biopsy） forceps biopsy（鉗子生検） では診断できない。 病変の本体は粘膜深層 deep 深層（deep） deep（深層） の腺の構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） であり、粘膜筋板Muscularis mucosae 粘膜筋板（Muscularis mucosae）Muscularis mucosae（粘膜筋板） を含める大型生検 large-particle (macro) biopsy 大型生検（large-particle (macro) biopsy） large-particle (macro) biopsy（大型生検） （ポリペクトミースネアpolypectomy snare ポリペクトミースネア（polypectomy snare）polypectomy snare（ポリペクトミースネア） によるマクロ生検）が要る²。組織像は小窩上皮過形成 foveolar hyperplasia 小窩上皮過形成（foveolar hyperplasia） foveolar hyperplasia（小窩上皮過形成） と酸分泌腺 acid-secreting (oxyntic) glands 酸分泌腺（acid-secreting (oxyntic) glands） acid-secreting (oxyntic) glands（酸分泌腺） の著明な減少・消失で、正常では約1:4である小窩対腺比 foveolar-to-gland ratio 小窩対腺比（foveolar-to-gland ratio） foveolar-to-gland ratio（小窩対腺比） が逆転する²¹。

診断を固めるには、内視鏡時に胃内pHを実測して低酸症 hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria） hypochlorhydria（低酸症） を確認し、血清ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）・ヘリコバクター・ピロリHelicobacter pylori ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ） とサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） の検査を併せる²。蛋白漏出protein loss 蛋白漏出（protein loss）protein loss（蛋白漏出） そのものは24時間便中α1-アンチトリプシン trypsin トリプシン（trypsin） trypsin（トリプシン） クリアランス（27 mL/日超で蛋白漏出性胃腸症 protein-losing enteropathy蛋白漏出性胃腸症（protein-losing enteropathy） protein-losing enteropathy（蛋白漏出性胃腸症））で裏づける³。

治療

⭐ 支持療法が土台になる——高蛋白食、微量栄養素micronutrient 微量栄養素（micronutrient）micronutrient（微量栄養素） の補充、必要に応じたアルブミン投与²。ヘリコバクター・ピロリHelicobacter pyloriヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）やサイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）が検出されればまず除菌・抗ウイルス療法antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy）antiviral therapy（抗ウイルス療法） を行い、サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） 関連例では（バル）ガンシクロビル ganciclovirガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル）が有効な症例があるとされる²。プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） は症状緩和に用いる。

• オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）：症例報告レベルで有効性が示されており、皮下・静注で1日100〜600 µg、またはデポ製剤 depot formulation デポ製剤（depot formulation） depot formulation（デポ製剤） 10〜60 mgを4週ごと筋注する²。原発性腸リンパ管拡張症primary intestinal lymphangiectasia原発性腸リンパ管拡張症（primary intestinal lymphangiectasia）primary intestinal lymphangiectasia（原発性腸リンパ管拡張症）とメネトリエ病 Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease） Ménétrier disease（メネトリエ病） で腸管からの蛋白喪失 protein loss 蛋白喪失（protein loss） protein loss（蛋白喪失） を減らすとされる³。
• セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）：EGFRの細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） に結合してTGF-αの結合を遮断する抗体で、病態機序に直接対応した唯一の治療である。初回400 mg/m²、以後250 mg/m²を週1回投与する⁴。
• 胃切除：内科的治療に抵抗する重症例では胃全摘 total gastrectomy 胃全摘（total gastrectomy） total gastrectomy（胃全摘） を行う。部分切除より全摘が好まれる²。

セツキシマブの試験を正確に読む

胃切除が検討されるほど重症の症候性メネトリエ病 Ménétrier diseaseメネトリエ病（Ménétrier disease） Ménétrier disease（メネトリエ病）9例を登録し、7例が1か月の投与を完了した単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） がある⁴。

⚠️ 「セツキシマブcetuximab セツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ） でメネトリエ病 Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease） Ménétrier disease（メネトリエ病） が治る」と読まない。 この試験は単群・9例登録／7例完了の小規模研究であり、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） は生活の質である。組織学的にほぼ完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） に至ったのは4例で、投与を1回超えて受けた7例中6例に特有の皮疹が出た。そして1か月の試験を完了した7例のうち4例は最終的に胃切除を受けている⁴。病態機序から導かれた治療が実際に壁細胞 parietal cell 壁細胞（parietal cell） parietal cell（壁細胞） を戻したこと自体は大きな成果だが、胃切除を置き換えたわけではない。

予後と胃癌リスク

胃癌リスクが上昇するという見方は古くからあるが、その大きさは確立していない¹。ある症例集積からは5年生存率72.7%・10年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 65%、10年の追跡で8.9%が胃癌を発症したという数値が報告されており、これを根拠に年1回の上部消化管内視鏡 upper gastrointestinal endoscopy 上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy） upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡） による監視を全例で考慮すべきとされる²。⚠️ 一方で小児型は予後良好であり、成人型の監視方針をそのまま持ち込まない。

まとめ

• メネトリエ病Ménétrier disease メネトリエ病（Ménétrier disease）Ménétrier disease（メネトリエ病） はTGF-α過剰によるEGFRシグナル亢進が胃前駆細胞を表層粘液細胞 surface mucous cell 表層粘液細胞（surface mucous cell） surface mucous cell（表層粘液細胞） へ振り向ける疾患で、小窩上皮過形成foveolar hyperplasia小窩上皮過形成（foveolar hyperplasia）foveolar hyperplasia（小窩上皮過形成）・壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） と主細胞の減少・タイトジャンクションtight junctions タイトジャンクション（tight junctions）tight junctions（タイトジャンクション） 破綻が一つの機序から生じる。
• 巨大皺襞giant gastric folds 巨大皺襞（giant gastric folds）giant gastric folds（巨大皺襞） は胃体部 gastric body胃体部（gastric body） gastric body（胃体部）・胃底部gastric fundus 胃底部（gastric fundus）gastric fundus（胃底部） に限局し前庭部は保たれる。粘膜筋板Muscularis mucosae 粘膜筋板（Muscularis mucosae）Muscularis mucosae（粘膜筋板） を含む大型生検 large-particle (macro) biopsy 大型生検（large-particle (macro) biopsy） large-particle (macro) biopsy（大型生検） でなければ診断できない。
• ⭐ 低酸症hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria）hypochlorhydria（低酸症） なのにガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） が正常〜軽度上昇という組み合わせが、高ガストリン血症hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症） ＋酸分泌 acid secretion 酸分泌（acid secretion） acid secretion（酸分泌） 亢進のゾリンジャー・エリソン症候群 Zollinger-Ellison syndrome ゾリンジャー・エリソン症候群（Zollinger-Ellison syndrome） Zollinger-Ellison syndrome（ゾリンジャー・エリソン症候群） との分かれ目になる。
• 蛋白漏出protein loss 蛋白漏出（protein loss）protein loss（蛋白漏出） は非びらん性 nonerosive 非びらん性（nonerosive） nonerosive（非びらん性） の粘膜透過性 mucosal permeability 粘膜透過性（mucosal permeability） mucosal permeability（粘膜透過性） 亢進型で、リンパ管閉塞lymphatic obstruction リンパ管閉塞（lymphatic obstruction）lymphatic obstruction（リンパ管閉塞） 型と違いリンパ球減少 lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） は前景に立たない。
• 小児型はサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） と関連し2〜4週で自然軽快するが、成人型は慢性に経過する。
• 治療は高蛋白食・アルブミン補充albumin replacementアルブミン補充（albumin replacement）albumin replacement（アルブミン補充）・除菌／抗ウイルス療法antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy）antiviral therapy（抗ウイルス療法） が土台で、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） とセツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） が薬物選択肢、難治例は胃全摘 total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy） total gastrectomy（胃全摘）。セツキシマブcetuximab セツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ） 試験は9例登録・7例完了の単群研究で、壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） 量と生活の質は改善したが血清アルブミンserum albumin 血清アルブミン（serum albumin）serum albumin（血清アルブミン） は有意に変わらず、完了例の4例がのちに胃切除を受けた。
• 胃癌リスクの大きさは不確かだが、年1回の上部消化管内視鏡 upper gastrointestinal endoscopy 上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy） upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡） による監視が勧められる。