Cytomegalovirus

🧠 全体像：CMVCMV（cytomegalovirus）は「生まれた時は何もなくても、後から静かに障害が現れる」先天感染ウイルスとして読む。先天性CMV感染児の80〜90%は出生時無症状だが、ウイルスは内耳・脳・網膜など分化の進む組織に潜行性 insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)） insidious (onset)（潜行性） のダメージを与え続け、数年後に進行性・遅発性の感音難聴として顕在化することがある。「今、症状がないこと」は「将来も安全」を意味しない、というのがCMVの最大の教訓であり、免疫不全者（移植後・AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome））での再活性化という第二の顔も持つ。

微生物学的な特徴

ヘルペスウイルス科Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae）Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） に共通する構造（線状dsDNA、核膜nuclear envelope 核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） 由来のエンベロープ、正20面体icosahedral 正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体） カプシド capsidカプシド（capsid） capsid（カプシド）、核内複製 endomitosis内複製（endomitosis） endomitosis（内複製）、生涯潜伏感染）はHSV-1のノートを参照。CMVはHHV-5とも呼ばれ、骨髄の造血前駆細胞 hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell） hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） （CD34陽性細胞CD34-positive cellsCD34陽性細胞（CD34-positive cells）CD34-positive cells（CD34陽性細胞））と単球などの骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 細胞に潜伏感染を確立する点が他のヒトヘルペスウイルス human herpes virus, HHV ヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV） human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス） と異なる。単球がマクロファージ・樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） へ分化すると再活性化が起こり、リンパ球にはウイルスゲノムが保持されない¹（B細胞に潜伏するEBVとの対比になる）。

病原性の仕組み

インテグリン受容体integrin receptorインテグリン受容体（integrin receptor）integrin receptor（インテグリン受容体）を介して唾液腺上皮細胞に感染し、線維芽細胞・上皮細胞・マクロファージなどで持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） を確立する。造血前駆細胞hematopoietic progenitor cell造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell）hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞）・単球に潜伏し、免疫抑制下で分化したマクロファージから再活性化する。

flowchart TD
  A["体液・臓器移植・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical transmission'>垂直感染</span>による曝露"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrin receptor'>インテグリン受容体</span>を介し唾液腺上皮などに感染"]
  B --> C["線維芽細胞・上皮細胞・マクロファージで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematopoietic progenitor cell'>造血前駆細胞</span>・単球に潜伏"]
  D -->|"免疫抑制・移植・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span><br>（単球がマクロファージへ分化）"| E["再活性化"]
  E --> F["網膜炎・食道炎・大腸炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interstitial pneumonia'>間質性肺炎</span>"]
  C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in utero'>経胎盤</span>・産道・母乳"| G["先天性・周産期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytomegalovirus'>CMV</span>感染症"]
  G --> H["出生時無症状が80〜90%"]
  H --> I["数年かけて進行性感音難聴が顕在化しうる"]

感染経路と疫学

• 直接接触・性的接触（唾液・尿・涙・精液・母乳などの体液を介する）、臓器移植、垂直感染vertical transmission垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染）（子宮内・周産期・産後）——先天性TORCH感染症congenital TORCH infection先天性TORCH感染症（congenital TORCH infection）congenital TORCH infection（先天性TORCH感染症）の一角
• CMVは初感染だけでなく再活性化・再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） でも胎児感染は起こりうるが、初感染の方が重症化しやすい
• 性器の常在菌叢normal flora of the genital tract性器の常在菌叢（normal flora of the genital tract）normal flora of the genital tract（性器の常在菌叢）・性感染症の文脈でも扱われ、性行為も伝播経路の一つになる

起こす疾患

詳細な臨床像・診断・治療は先天性TORCH感染症congenital TORCH infection先天性TORCH感染症（congenital TORCH infection）congenital TORCH infection（先天性TORCH感染症）に譲り、ここでは先天性感染 congenital infection 先天性感染（congenital infection） congenital infection（先天性感染） と免疫不全者での再活性化という2つの顔を対比する。

診断

• 組織診断：核内好塩基性「フクロウの目owl's eyesフクロウの目（owl's eyes）owl's eyes（フクロウの目）」封入体 inclusion body 封入体（inclusion body） inclusion body（封入体） （生検組織biopsy specimen 生検組織（biopsy specimen）biopsy specimen（生検組織） の病理所見）
• PCR：ウイルスDNADNA（deoxyribonucleic acid）の検出・増幅。先天性感染congenital infection 先天性感染（congenital infection）congenital infection（先天性感染） は生後3週以内に採取した尿・唾液などのPCRPCR（polymerase chain reaction）で確定する（それ以降は産道・母乳による出生後感染 postnatal 出生後感染（postnatal） postnatal（出生後感染） との区別ができなくなる。生後3週を過ぎて疑われた場合は、出生直後に採取された乾燥ろ紙血 dried blood spot (DBS) 乾燥ろ紙血（dried blood spot (DBS)） dried blood spot (DBS)（乾燥ろ紙血） のPCRで後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） に診断できる）²
• ⚠️ 妊婦の血清スクリーニングは一律の答えが無い。 IgM単独は偽陽性が多く胎児感染も予測できないため、IgM・IgGがともに陽性ならIgG avidity（抗体の結合力 avidity結合力（avidity） avidity（結合力））で最近の初感染（90日未満）かを判定する。欧州のECCI 2024は、大半の欧州諸国が一律の血清検査を行っていないことを踏まえつつ、地域の疫学に応じて妊娠初期の一律スクリーニングを考慮するとしている（推奨の強さは最も低いGrade D）。受胎前preconception 受胎前（preconception）preconception（受胎前） 後〜妊娠初期の初感染と判定されれば、羊水穿刺amniocentesis 羊水穿刺（amniocentesis）amniocentesis（羊水穿刺） までバラシクロビル valacyclovir バラシクロビル（valacyclovir） valacyclovir（バラシクロビル） 8 g/日の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） を勧めており、根拠として垂直感染 vertical transmission 垂直感染（vertical transmission） vertical transmission（垂直感染） が約70%減ったことを挙げる²

治療と予防

• 健常者：対症療法のみ
• 免疫不全者（CMV網膜炎など）：（バル）ガンシクロビル ganciclovirガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル）——グアノシン類似体 guanosine analog グアノシン類似体（guanosine analog） guanosine analog（グアノシン類似体） としてCMV固有のUL97キナーゼUL97 kinaseUL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ）により活性化され核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） を阻害する。UL97遺伝子変異による耐性化が問題になる
• 耐性時：フォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット）（ピロリン酸類似体pyrophosphate analogピロリン酸類似体（pyrophosphate analog）pyrophosphate analog（ピロリン酸類似体）、キナーゼ非依存）。UL97変異はフォスカルネット foscarnetフォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）の感受性に影響しないが、DNAポリメラーゼ（UL54）の変異は複数薬に同時に耐性を与えうる。移植後でガンシクロビル ganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性が疑われ、全身状態が悪く高ウイルス量 high viral load 高ウイルス量（high viral load） high viral load（高ウイルス量） の例にはフォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） で治療を始めることが提案されている³
• 他の抗ウイルス薬で治療抵抗性の移植後CMV感染には、UL97キナーゼUL97 kinase UL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ） そのものを阻害するマリバビル maribavir マリバビル（maribavir） maribavir（マリバビル） が使え、米国では12歳以上・体重35 kg以上で承認されている。ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル）・フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） 耐性時の主な代替薬と位置づけられるが、網膜炎・中枢神経病変は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） から除外されており効果は分かっていない³
• 移植後の発症予防：レテルモビルletermovirレテルモビル（letermovir）letermovir（レテルモビル）（DNAターミナーゼ terminase ターミナーゼ（terminase） terminase（ターミナーゼ） 阻害）は、CMV血清陽性 seropositivity 血清陽性（seropositivity） seropositivity（血清陽性） の成人同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） で移植後14週までの予防投与が臨床的に問題となるCMV感染を減らし（無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 時にCMV DNAが検出されなかった患者で、中止・欠測も発生とみなした24週時点の割合が37.5%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 60.6%）、骨髄毒性bone marrow toxicity骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性）・腎毒性はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と同程度だった⁴。固形臓器移植solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation）solid organ transplantation（固形臓器移植） では、ドナー陽性・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 陰性の腎移植の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） と、バルガンシクロビルvalganciclovir バルガンシクロビル（valganciclovir）valganciclovir（バルガンシクロビル） に耐えられない例の予防に加わった³
• 先天性CMV：中枢神経症状 central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations） central nervous system manifestations（中枢神経症状） を伴う児と、単独の感音難聴の児にはバルガンシクロビル valganciclovir バルガンシクロビル（valganciclovir） valganciclovir（バルガンシクロビル） で治療すべきとされ、できるだけ早く生後1か月以内に始める（感音難聴児では生後1〜3か月の開始でも有益でありうる）。根拠となった2つの無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） はいずれも生後1か月以内に治療を開始しており、6週より6か月投与の効果が大きいことが示唆された。単独の感音難聴児では生後13週までに6週間の治療を始めた非無作為化試験で聴力の保持が改善したが、開始が遅れた場合の効果は不確かである²
• 予防：安全な性行為、輸血・臓器提供者のスクリーニング、幼児の唾液・尿に触れた後の手洗い

まとめ

• CMV（HHV-5）はヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） の一員で、造血前駆細胞hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell）hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） と単球（骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） 細胞）に潜伏し、マクロファージへの分化で再活性化する。体液・臓器移植・垂直感染vertical transmission 垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染） で広がる。
• 先天性CMV感染症は非遺伝性 non-hereditary 非遺伝性（non-hereditary） non-hereditary（非遺伝性） 感音難聴の最多原因で、多くは出生時無症状のまま数年かけて難聴が顕在化する——「今症状がない」は「将来も安全」を意味しない。
• 免疫不全者ではCMV網膜炎（ピザパイ様網膜症pizza pie retinopathyピザパイ様網膜症（pizza pie retinopathy）pizza pie retinopathy（ピザパイ様網膜症））、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、食道炎・大腸炎が問題になる。伝染性単核球症様症候群mononucleosis-like syndrome 伝染性単核球症様症候群（mononucleosis-like syndrome）mononucleosis-like syndrome（伝染性単核球症様症候群） はEBVと異なり異好性抗体heterophile antibody 異好性抗体（heterophile antibody）heterophile antibody（異好性抗体） 陰性。
• 診断は核内「フクロウの目owl's eyesフクロウの目（owl's eyes）owl's eyes（フクロウの目）」封入体 inclusion body 封入体（inclusion body） inclusion body（封入体） とPCR。先天性感染congenital infection 先天性感染（congenital infection）congenital infection（先天性感染） の確定には生後3週以内の検体でのPCRが要る。
• 治療は（バル）ガンシクロビル ganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル） （UL97変異で耐性化）、耐性時はフォスカルネット foscarnetフォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット）、治療抵抗性の移植後感染にはマリバビル maribavirマリバビル（maribavir） maribavir（マリバビル）。移植後予防にはレテルモビル letermovir レテルモビル（letermovir） letermovir（レテルモビル） が加わった。