血球貪食性リンパ組織球症

🧠 全体像：血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）は「免疫応答のブレーキが壊れた状態」である。細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）・NK細胞が抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC)抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）を殺せないため免疫応答が終了せず、T細胞とマクロファージが延々と活性化し続ける。発熱・肝脾腫・血球減少・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）著増という組み合わせを見たら、基準が揃うのを待たずに治療へ動く。

病態

正常な免疫応答では、活性化した細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）・NK細胞がパーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）とグランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）を含む顆粒を放出し、抗原を提示している樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）やマクロファージ自体を殺すことで応答が収束する。このパーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）依存性の細胞傷害能cytotoxic capacity細胞傷害能（cytotoxic capacity）cytotoxic capacity（細胞傷害能）が働かないと、抗原提示が終わらず刺激が続き、活性化したリンパ球とマクロファージが際限なく増幅し合う。結果として生じる高サイトカイン血症hypercytokinemia高サイトカイン血症（hypercytokinemia）hypercytokinemia（高サイトカイン血症）が組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）の実体である。

flowchart TD
    A["PRF1・UNC13D等の遺伝子異常<br>または感染・腫瘍・自己免疫による過大な免疫刺激"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>・NK細胞の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='perforin'>パーフォリン</span>依存性細胞傷害の破綻"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>を殺せず<br>免疫応答が終了しない"]
    C --> D["T細胞とマクロファージの持続的活性化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercytokinemia'>高サイトカイン血症</span><br>IFN-γ・IL-1・IL-6・TNF・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soluble IL-2 receptor (sCD25)'>可溶性IL-2受容体</span>"]
    E --> F["マクロファージによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemophagocytosis'>血球貪食</span><br>血球減少"]
    E --> G["肝・脾・骨髄・中枢神経への<br>組織浸潤と傷害"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>著増・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulopathy'>凝固障害</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypofibrinogenemia'>低フィブリノゲン血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span>"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple organ failure (MOF)'>多臓器不全</span>"]
    G --> I
    H --> I

💡 中心的なサイトカインはIFN-γである。IFN-γが持続的にマクロファージを活性化するため、この経路を直接遮断する抗IFN-γ抗体が治療として成立する。

分類

一次性と二次性を分けるのは「細胞傷害能cytotoxic capacity細胞傷害能（cytotoxic capacity）cytotoxic capacity（細胞傷害能）の破綻が生まれつきか、後天的な負荷によるか」であり、治療強度と造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）の適応判断に直結する。

⭐ リウマチ性rheumaticリウマチ性（rheumatic）rheumatic（リウマチ性）疾患に合併した二次性HLHはマクロファージ活性化症候群macrophage activation syndrome (MAS)マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome (MAS)）macrophage activation syndrome (MAS)（マクロファージ活性化症候群）（MAS）と呼ぶ。若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）の全身型が代表で、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）、皮膚筋炎・多発筋炎dermatomyositis and polymyositis皮膚筋炎・多発筋炎（dermatomyositis and polymyositis）dermatomyositis and polymyositis（皮膚筋炎・多発筋炎）、川崎病Kawasaki disease川崎病（Kawasaki disease）Kawasaki disease（川崎病）でも起こる。

💡 年齢だけで一次性・二次性は決められない。乳児のEBウイルスEpstein-Barr virusEBウイルス（Epstein-Barr virus）Epstein-Barr virus（EBウイルス）感染が家族性HLHの初回発作の引き金になることもあり、重症例・再発例では年齢にかかわらず遺伝学的検索を行う。

臨床像

持続する高熱、肝脾腫、進行する血球減少が中核である。ここに肝障害、凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）による出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）、リンパ節腫脹、皮疹が加わる。中枢神経病変（けいれん、意識変容、髄液細胞増多CSF pleocytosis髄液細胞増多（CSF pleocytosis）CSF pleocytosis（髄液細胞増多））は約3分の1に生じ、後遺症sequela後遺症（sequela）sequela（後遺症）の主因となる。

診断

HLH-2004の8項目のうち5項目を満たすか、分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）が確定すれば診断とする。ただし血球貪食hemophagocytosis血球貪食（hemophagocytosis）hemophagocytosis（血球貪食）像は初期には欠くことが多く、認めてもHLHに特異的ではない。

⚠️ 敗血症との鑑別は難しく、診断の遅れがそのまま致死率に直結する。発熱・血球減少・肝障害・凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）は敗血症でも起こるが、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）の桁違いの上昇（数千〜数万 ng/mL）、可溶性IL-2受容体soluble IL-2 receptor (sCD25)可溶性IL-2受容体（soluble IL-2 receptor (sCD25)）soluble IL-2 receptor (sCD25)（可溶性IL-2受容体）高値、進行する脾腫がHLHを示唆する。抗菌薬に反応しない「敗血症」ではHLHを想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）する。

💡 「炎症なのにESRが下がる」という逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）を覚える。フィブリノゲンが消費・分解されるため赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）が低下する一方、CRPは上がり続ける。CRP上昇elevated C-reactive proteinCRP上昇（elevated C-reactive protein）elevated C-reactive protein（CRP上昇）とESR低下の乖離、そして血小板・白血球が「正常化」してさらに下がっていく動きは、基準を満たす前の最も早い警告所見warning警告所見（warning）warning（警告所見）である。

MASでは別の基準を使う

全身型JIAでは元々フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）・血小板・フィブリノゲンが高値なので、HLH-2004の厳しい閾値に達する頃には手遅れになる。そこで2016年 EULAR/ACR/PRINTO 分類基準を用いる。

発熱があり全身型JIAが既知または疑われる患者で、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） >684 ng/mL に加えて次の2項目以上を満たす場合にMASと分類する。

• 血小板 ≦181×10⁹/L
• AST >48 U/L
• トリグリセリド >156 mg/dL
• フィブリノゲン ≦360 mg/dL

💡 閾値がHLH-2004より緩いのは誤りではなく設計である。基礎の炎症で押し上げられた値が「正常域へ落ちてきた」時点を捉えるための基準であり、絶対値ではなく下降の方向を見る。フィブリノゲン ≦360 mg/dL が異常とされるのはその典型である。

治療

治療の目的は、原因検索を待たずに高サイトカイン血症hypercytokinemia高サイトカイン血症（hypercytokinemia）hypercytokinemia（高サイトカイン血症）を止め、同時に誘因（感染・腫瘍・基礎疾患）を治療することである。

flowchart TD
    A["発熱＋血球減少＋高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span><br>HLHを疑う"] --> B["支持療法と誘因検索を並行しつつ<br>免疫抑制を開始"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rheumatic'>リウマチ性</span>疾患に伴うMAS"]
    B --> D["一次性HLH・重症の二次性HLH"]
    C --> E["高用量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span><br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anakinra'>アナキンラ</span><br>±<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin A'>シクロスポリンA</span>"]
    D --> F["HLH-94／HLH-2004プロトコル<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexamethasone'>デキサメタゾン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etoposide'>エトポシド</span><br>±<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin A'>シクロスポリンA</span>"]
    F --> G["中枢神経病変が持続・進行<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrathecal methotrexate'>髄腔内メトトレキサート</span>＋ステロイド"]
    E --> H["反応不良・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>"]
    F --> H
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='emapalumab'>エマパルマブ</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage therapy'>サルベージ治療</span>"]
    I --> J["一次性・再発性・難治性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematopoietic stem cell transplantation, HSCT'>造血幹細胞移植</span>"]

⚠️ 誘因の治療だけでは間に合わない。悪性腫瘍関連HLHでも、原疾患の化学療法開始と並行して高サイトカイン血症hypercytokinemia高サイトカイン血症（hypercytokinemia）hypercytokinemia（高サイトカイン血症）そのものを止める必要がある。

💡 近年はJAK1/2阻害薬ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）をエトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）の減量・置換に用いる試みが進んでいるが、2026年時点では標準治療として確立していない。

まとめ

• 本態はパーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）依存性細胞傷害の破綻による免疫応答の終了不全であり、高サイトカイン血症hypercytokinemia高サイトカイン血症（hypercytokinemia）hypercytokinemia（高サイトカイン血症）が臓器を壊す。
• 一次性はPRF1・UNC13D等の遺伝子異常や免疫不全症immunodeficiency免疫不全症（immunodeficiency）immunodeficiency（免疫不全症）候群に伴い、二次性はEBウイルスEpstein-Barr virusEBウイルス（Epstein-Barr virus）Epstein-Barr virus（EBウイルス）感染・悪性腫瘍・リウマチ性rheumaticリウマチ性（rheumatic）rheumatic（リウマチ性）疾患（MAS）を誘因とする。
• 診断はHLH-2004の8項目中5項目。血球貪食hemophagocytosis血球貪食（hemophagocytosis）hemophagocytosis（血球貪食）像は必須でも特異的でもなく、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）著増と可溶性IL-2受容体soluble IL-2 receptor (sCD25)可溶性IL-2受容体（soluble IL-2 receptor (sCD25)）soluble IL-2 receptor (sCD25)（可溶性IL-2受容体）高値が実務上の軸となる。
• 全身型JIAに合併するMASには2016年 EULAR/ACR/PRINTO 分類基準を用い、絶対値ではなく低下の方向を読む。CRP上昇elevated C-reactive proteinCRP上昇（elevated C-reactive protein）elevated C-reactive protein（CRP上昇）とESR低下の乖離が早期の手掛かりである。
• 敗血症との鑑別が難しく診断の遅れが致死的なので、基準が揃うまで待たずに治療と専門施設への相談を始める。
• 治療はデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）＋エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）を骨格とし、MASでは高用量ステロイド＋アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）、難治例ではエマパルマブemapalumabエマパルマブ（emapalumab）emapalumab（エマパルマブ）、一次性・再発性では造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）へ進む。