フォスカルネット

🧠 全体像：フォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） の存在意義は一点に尽きる——ウイルスのキナーゼによる活性化を必要とせずにDNADNA（deoxyribonucleic acid）ポリメラーゼを直接阻害する。 アシクロビルもガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル）も「ウイルス側の酵素でリン酸化されて初めて効く」プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 型なので、その活性化酵素（チミジンキナーゼthymidine kinaseチミジンキナーゼ（thymidine kinase）thymidine kinase（チミジンキナーゼ）・UL97キナーゼUL97 kinaseUL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ））に変異が起きると耐性化する。フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） はこの弱点を持たないため、アシクロビル耐性HSVHSV（herpes simplex virus）・ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性CMVCMV（cytomegalovirus）の切り札という一点で使われる。代償は強い腎毒性と電解質異常。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「TK不要」がフォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） の存在理由のすべて。 アシクロビル耐性HSVの多くはTK欠損株であり、TKを介さずに効く薬でなければ意味がない。フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） とシドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）がこの条件を満たす数少ない薬である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foscarnet'>フォスカルネット</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate analogue'>ピロリン酸アナログ</span>）"] --> B["リン酸化を受けずにそのまま活性を持つ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral DNA polymerase'>ウイルスDNAポリメラーゼ</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate binding site'>ピロリン酸結合部位</span>に直接結合"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖伸長に必要な<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>の遊離を阻害"]
    D --> E["ウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製が停止"]
    F["TK<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>アシクロビル耐性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='herpes simplex virus'>HSV</span><br>UL97<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ganciclovir'>ガンシクロビル</span>耐性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytomegalovirus'>CMV</span>"] -.->|"活性化酵素が不要なので<br>耐性機構を回避できる"| B

💡 アシクロビル・ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） とは阻害様式も異なる。 両者はDNA鎖に取り込まれて鎖延長 chain elongation 鎖延長（chain elongation） chain elongation（鎖延長） を止める（chain termination）のに対し、フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） はヌクレオチドの構造すら持たず、酵素の別の部位（ピロリン酸結合部位pyrophosphate binding siteピロリン酸結合部位（pyrophosphate binding site）pyrophosphate binding site（ピロリン酸結合部位））を直接ふさぐ。

薬物動態

⭐ 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）・腎毒性という組み合わせが用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を難しくする。 治療中に腎機能が変化すると蓄積が加速しさらに腎障害が進む悪循環になりうるため、頻回のクレアチニン測定が前提になる。

適応

用法・用量

腎機能（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl)クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス））に応じて厳密に用量設定する静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） 持続または間欠投与 intermittent administration間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与）。投与前に十分な生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） による水分負荷 fluid loading 水分負荷（fluid loading） fluid loading（水分負荷） を行い腎毒性を軽減するのが標準手技で、米国添付文書は初回投与前に750-1000 mLの生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） または5%ブドウ糖液で利尿を確立し、以降の投与でも用量に応じた輸液（90-120 mg/kgに750-1000 mL、40-60 mg/kgに500 mL）を求めている¹。実際の用量は適応・腎機能・体重で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 腎毒性：尿細管障害 tubular injury 尿細管障害（tubular injury） tubular injury（尿細管障害） を起こしやすく、腎機能低下例では特に注意。米国添付文書は「腎障害がフォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） の主要な毒性であり、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） の頻回モニタリングと腎機能変化に応じた用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）、十分な輸液が必須」としている¹
• ⚠️ 電解質異常（低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症）・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症））：カルシウムとキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） を形成するため症候性の低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） を起こしうる。テタニーtetanyテタニー（tetany）tetany（テタニー）・不整脈・発作の原因になる。米国添付文書での報告頻度は低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） 15-30%、低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） 15-30%、低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） 16-48%¹
• ⚠️ 痙攣：電解質異常や薬剤自体の中枢刺激作用による。初期のAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）患者試験では10%に痙攣が生じ、腎機能低下・低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） が危険因子だった¹
• 生殖器潰瘍genital ulcer 生殖器潰瘍（genital ulcer）genital ulcer（生殖器潰瘍） （陰茎・外陰部vulva 外陰部（vulva）vulva（外陰部） の局所刺激性潰瘍）が報告される。男性では尿中薬剤との接触が関与しうるとされ、十分な水分摂取と陰部衛生が推奨される¹

副作用

まとめ

• ウイルスのキナーゼによる活性化を必要としない唯一の主要抗ヘルペス herpes 抗ヘルペス（herpes） herpes（抗ヘルペス） 薬。DNAポリメラーゼのピロリン酸結合部位 pyrophosphate binding site ピロリン酸結合部位（pyrophosphate binding site） pyrophosphate binding site（ピロリン酸結合部位） を直接阻害する。
• アシクロビル耐性HSV（TK変異）・ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性CMV（UL97変異）の切り札。
• 静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） のみ。経口吸収が乏しい。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）・強い腎毒性。投与前後の生理食塩水負荷 saline loading 生理食塩水負荷（saline loading） saline loading（生理食塩水負荷） が前提。
• 低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） などの電解質異常が特徴的で、痙攣の原因になる。
• クレアチニン・電解質の頻回モニタリングが不可欠。