トラスツズマブ

🧠 全体像：トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）は HER2（ERBB2）の細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）に結合するヒト化モノクローナル抗体（語尾 -zumab）で、乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）を「病理サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）（HER2陽性/陰性）で治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を分ける」という時代に変えた薬である。HER2は正常な心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞）の維持にも関わる受容体であるため、腫瘍を狙った阻害が心臓にも及ぶという副作用の構図——同じ受容体を持つ組織はすべて標的になりうるという抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）に共通する教訓を、最もはっきり体現している薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ HER2陽性乳癌の治療は「トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単独」で終わらない。 標準治療（CLEOPATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）試験に基づく）はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）＋ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）（HER2の異なるエピトープを二重に塞ぐ）＋タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）化学療法の併用が転移例の第一選択であり、術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）で残存病変があればトラスツズマブ・エムタンシンtrastuzumab-emtansineトラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab-emtansine）trastuzumab-emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン）へ切り替える（KATHERINE試験）——同じ抗体でも「素のまま」「二重に」「毒を乗せて」使う3つの顔があるという構図を押さえておく。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trastuzumab'>トラスツズマブ</span>がHER2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span><br>（サブドメインIV）に結合"] --> B["HER2を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を阻害"]
    B --> C["PI3K-AKT経路↓・MAPK経路↓"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc部分</span>がNK細胞のFcγ受容体に結合"]
    E --> F["ADCC（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>）"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normal myocardium'>正常心筋</span>細胞のHER2にも結合"]
    G --> H["心筋のErbB2依存的な<br>ストレス応答・修復シグナルが障害される"]
    H --> I["可逆性が高いことが多い心毒性<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anthracycline'>アントラサイクリン</span>の不可逆的心毒性とは機序が異なる）"]

💡 トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）の心毒性はアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）の心毒性と機序が違う。 ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）などアントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）はフリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生による心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞）の不可逆的な壊死・線維化（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））を起こすのに対し、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）はHER2経路を介した心筋のストレス応答・修復能を障害するため、多くは中止によって回復しうる「機能的」な心毒性である。ただしアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）の後に投与すると心毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）が相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に上がるため、両者の併用は避け、逐次投与とする。

薬物動態

適応

HER2陽性の判定はIHC（免疫組織化学immunohistochemistry (IHC)免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学））3+、またはIHC 2+かつISH（in situ hybridization）陽性で確定する。HER2陰性腫瘍には無効であり、投与前のコンパニオン診断companion diagnosticsコンパニオン診断（companion diagnostics）companion diagnostics（コンパニオン診断）が必須。

用法・用量

3週毎、または毎週投与のレジメンがあり、初回は負荷投与から開始する。皮下注射製剤は投与時間を大幅に短縮できる。乳癌の術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）では通常1年間継続する。投与前後にLVEF（左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）、心エコーまたはMUGA）を定期的に評価し、低下があれば休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止を検討する。実際の用量・投与期間は病期・レジメン・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 心毒性は規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）上「禁忌」ではなく「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・モニタリング事項」に位置づけられる。 EU SmPC・日本の電子添文のいずれも、禁忌に定めているのは本剤成分への過敏症のみ（EUはこれに加え悪性腫瘍合併症による安静時の高度呼吸困難）で、心不全・左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）は禁忌に含まれない¹²。ただし規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）区分が禁忌でないことは軽視してよい理由にはならず、投与開始前に心機能を確認し、投与中も定期的な心機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）（心エコー等）でLVEFの変動を追う運用が必須である
• ⚠️ アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）（ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）など）との同時併用は避ける。 心毒性が相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に増強するため、通常は先にアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）を終えてからトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）へ切り替える
• 妊娠中の投与は羊水過少症Oligohydramnios羊水過少症（Oligohydramnios）Oligohydramnios（羊水過少症）など胎児への影響が報告されており避ける
• 肺障害（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、まれ）

副作用

まとめ

• ヒト化抗HER2抗体。HER2細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）へ結合し増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）阻害＋ADCCで抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）を発揮。
• HER2陽性乳癌・胃癌が適応。投与前のIHC/ISHによるHER2判定が必須で、陰性腫瘍には無効。
• 心毒性が最大の注意点。 アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）の不可逆的機序とは異なり、多くは可逆性の高い機能的心毒性。心不全・LVEF低下はEU・日本いずれの規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）区分でも禁忌ではなく警告warnings警告（warnings）warnings（警告）事項（禁忌は過敏症等のみ）だが、LVEFモニタリングは必須である。
• ⚠️ アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）との同時併用は心毒性を増強するため避ける（逐次投与とする）。
• 定期的なLVEF（心筋トロポニンcardiac troponin心筋トロポニン（cardiac troponin）cardiac troponin（心筋トロポニン）・ナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）も補助的指標）モニタリングが必須。
• HER2の別エピトープを狙うペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）と併用することで転移乳癌の第一選択レジメンを構成し、毒を運ぶトラスツズマブ・エムタンシンtrastuzumab-emtansineトラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab-emtansine）trastuzumab-emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン）は同じ抗体の別の顔にあたる。