トラスツズマブ

🧠 全体像：トラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） は HER2（ERBB2）の細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） に結合するヒト化モノクローナル抗体（語尾 -zumab）で、乳癌治療を「病理サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） （HER2陽性/陰性）で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を分ける」という時代に変えた薬である。HER2は正常な心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） の維持にも関わる受容体であるため、腫瘍を狙った阻害が心臓にも及ぶという副作用の構図——同じ受容体を持つ組織はすべて標的になりうるという抗体医薬 antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics） antibody therapeutics（抗体医薬） に共通する教訓を、最もはっきり体現している薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ HER2陽性乳癌の治療は「トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 単独」で終わらない。 標準治療（CLEOPATRA試験に基づく）はトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） ＋ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）（HER2の異なるエピトープを二重に塞ぐ）＋タキサン系 taxanes タキサン系（taxanes） taxanes（タキサン系） 化学療法の併用が転移例の第一選択であり、術後補助療法postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） で残存病変があればトラスツズマブ・エムタンシン trastuzumab emtansine トラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab emtansine） trastuzumab emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン） へ切り替える（KATHERINE試験）——同じ抗体でも「素のまま」「二重に」「毒を乗せて」使う3つの顔があるという構図を押さえておく。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trastuzumab'>トラスツズマブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span><br>（サブドメインIV）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT経路↓・MAPK経路↓"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc部分</span>がNK細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc gamma receptor'>Fcγ受容体</span>に結合"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>）"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normal myocardium'>正常心筋</span>細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>にも結合"]
    G --> H["心筋のErbB2依存的な<br>ストレス応答・修復シグナルが障害される"]
    H --> I["可逆性が高いことが多い心毒性<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anthracycline'>アントラサイクリン</span>の不可逆的心毒性とは機序が異なる）"]

💡 トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） の心毒性はアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） の心毒性と機序が違う。 ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）などアントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） はフリーラジカル free radicals フリーラジカル（free radicals） free radicals（フリーラジカル） 産生による心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） の不可逆的な壊死・線維化（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））を起こすのに対し、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） はHER2経路を介した心筋のストレス応答・修復能を障害するため、多くは中止によって回復しうる「機能的」な心毒性である。ただしアントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） の後に投与すると心毒性リスクが相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に上がるため、両者の併用は避け、逐次投与とする。

薬物動態

適応

HER2陽性の判定はIHC（免疫組織化学immunohistochemistry (IHC)免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学））3+、またはIHC 2+かつISH（in situ hybridization）陽性で確定する。HER2陰性腫瘍には無効であり、投与前のコンパニオン診断 companion diagnostics コンパニオン診断（companion diagnostics） companion diagnostics（コンパニオン診断） が必須。

用法・用量

3週毎、または毎週投与のレジメンがあり、初回は負荷投与から開始する。皮下注射製剤は投与時間を大幅に短縮できる。乳癌の術後補助療法 postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） では通常1年間継続する。投与前後にLVEF（左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）、心エコーまたはMUGA）を定期的に評価し、低下があれば休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止を検討する。実際の用量・投与期間は病期・レジメン・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 心毒性は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上「禁忌」ではなく「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・モニタリング事項」に位置づけられる。 EUEU（European Union） SmPC・日本の電子添文のいずれも、禁忌に定めているのは本剤成分への過敏症のみ（EUはこれに加え悪性腫瘍合併症による安静時の高度呼吸困難）で、心不全・左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） は禁忌に含まれない¹²。ただし規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 区分が禁忌でないことは軽視してよい理由にはならず、投与開始前に心機能を確認し、投与中も定期的な心機能検査 functional test 機能検査（functional test） functional test（機能検査） （心エコー等）でLVEFの変動を追う運用が必須である
• ⚠️ アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） （ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）など）との同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は避ける。 心毒性が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に増強するため、通常は先にアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） を終えてからトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） へ切り替える
• 妊娠中の投与は羊水過少症 Oligohydramnios 羊水過少症（Oligohydramnios） Oligohydramnios（羊水過少症） など胎児への影響が報告されており避ける
• 肺障害（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、まれ）

副作用

まとめ

• ヒト化抗HER2抗体。HER2細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） へ結合し増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） 阻害＋ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）で抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） を発揮。
• HER2陽性乳癌・胃癌が適応。投与前のIHC/ISHによるHER2判定が必須で、陰性腫瘍には無効。
• 心毒性が最大の注意点。 アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） の不可逆的機序とは異なり、多くは可逆性の高い機能的心毒性。心不全・LVEF低下はEU・日本いずれの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 区分でも禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 事項（禁忌は過敏症等のみ）だが、LVEFモニタリングは必須である。
• ⚠️ アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） との同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は心毒性を増強するため避ける（逐次投与とする）。
• 定期的なLVEF（心筋トロポニンcardiac troponin心筋トロポニン（cardiac troponin）cardiac troponin（心筋トロポニン）・ナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptide ナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド） も補助的指標）モニタリングが必須。
• HER2の別エピトープを狙うペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）と併用することで転移乳癌の第一選択レジメンを構成し、毒を運ぶトラスツズマブ・エムタンシンtrastuzumab emtansineトラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab emtansine）trastuzumab emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン）は同じ抗体の別の顔にあたる。