ペルツズマブ

🧠 全体像：ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同じHER2を狙うが、結合する場所（エピトープ）が違うヒト化抗体humanized antibodyヒト化抗体（humanized antibody）humanized antibody（ヒト化抗体）。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）がサブドメインIVに結合するのに対し、ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）はサブドメインIIに結合してHER2と他のHERファミリー受容体（特にHER3）との二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）そのものを阻害する。「同じ標的でも当たる面が違えば役割が違う」——単剤で置き換える薬ではなく、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と組ませて初めて意味を持つ設計がこの薬の本質になる。

トラスツズマブとの違い

💡 なぜ「二重に塞ぐ」と効果が上がるのか。 HER2は単独ではリガンドを持たず、他のHERファミリー受容体（特にHER3）とヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を作ることで増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を最も強く伝える。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）が下流シグナルdownstream signal下流シグナル（downstream signal）downstream signal（下流シグナル）とADCCを抑える一方、ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）は二量体形成そのものをブロックするため、作用点target作用点（target）target（作用点）が重ならず相加的additive相加的（additive）additive（相加的）（相補的）に効く——これが単純な「同じ薬を倍量」ではない併用の根拠になっている。

適応・用法

HER2陽性乳癌において、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）化学療法との3剤併用で用いる。転移例の第一選択（CLEOPATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）試験）、術前補助療法neoadjuvant therapy術前補助療法（neoadjuvant therapy）neoadjuvant therapy（術前補助療法）（腫瘍縮小・pCR率向上）、再発高リスク例での術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）（APHINITY試験）が主な使用場面。3週毎の点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）が基本。実際の用量・投与期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

静注（IV）製剤に加え、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）との皮下注固定用量配合剤fixed-dose combination product固定用量配合剤（fixed-dose combination product）fixed-dose combination product（固定用量配合剤）「Phesgo」が2020年にEUで承認されている。初回はペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）1200 mg／トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）600 mgを8分、以降は600 mg／600 mgを3週ごとに5分で皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）し、静注版と同等の有効性を保ちながら投与時間を大幅に短縮できる¹。

禁忌・注意・副作用

• 心毒性は規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）上「禁忌」ではなく「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・モニタリング事項」に位置づけられる。 EU SmPC・日本の電子添文のいずれも、禁忌（EU 4.3／日本「禁忌」）に定めているのは本剤成分への過敏症のみ（日本はこれに加え妊婦・妊娠している可能性のある女性）で、心不全・左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）は禁忌に含まれない²³。ただし規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）区分が禁忌でないことは軽視してよい理由にはならず、投与開始前にLVEF（転移乳癌は50%以上、早期乳癌は55%以上が目安）を確認し、投与中も定期的な心機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）（心エコー等）でLVEFの変動を追う運用が必須である²。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同様の心毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を持ち、併用時は上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）でLVEFモニタリングを行う
• 妊娠中の投与は胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）（羊水過少症Oligohydramnios羊水過少症（Oligohydramnios）Oligohydramnios（羊水過少症））のリスクがあり、日本では禁忌、EUでも避けるべきとされる（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同様）
• 高頻度の副作用は下痢（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単剤より頻度が高い）、皮疹、悪心
• 心毒性の頻度自体はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単剤への上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）でも大きくは増えないとされるが、モニタリングは同様に必須

まとめ

• トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同じHER2を標的とするが、結合エピトープ（サブドメインII）が異なりHER2-HER3二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）を阻害する。
• 単剤適応を持たず、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）＋化学療法へ上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）して使う薬。CLEOPATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）試験が転移乳癌一次治療の根拠。
• 静注に加え、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）との皮下注固定用量配合剤fixed-dose combination product固定用量配合剤（fixed-dose combination product）fixed-dose combination product（固定用量配合剤）Phesgoが2020年にEUで承認されている。
• 心不全・LVEF低下はEU・日本いずれの規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）区分でも禁忌ではなく警告warnings警告（warnings）warnings（警告）事項（禁忌は過敏症のみ）。ただしLVEFモニタリングは必須で、妊娠中の胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）とあわせトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と共通する注意点。
• 下痢の頻度はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単剤より高い。