ペルツズマブ

🧠 全体像：ペルツズマブ pertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab） pertuzumab（ペルツズマブ） はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同じHER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）を狙うが、結合する場所（エピトープ）が違うヒト化抗体humanized antibodyヒト化抗体（humanized antibody）humanized antibody（ヒト化抗体）。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） がサブドメインIVに結合するのに対し、ペルツズマブpertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ） はサブドメインIIに結合してHER2と他のHERファミリー受容体（特にHER3）との二量体化dimerization 二量体化（dimerization）dimerization（二量体化） そのものを阻害する。「同じ標的でも当たる面が違えば役割が違う」——単剤で置き換える薬ではなく、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と組ませて初めて意味を持つ設計がこの薬の本質になる。

トラスツズマブとの違い

💡 なぜ「二重に塞ぐ」と効果が上がるのか。 HER2は単独ではリガンドを持たず、他のHERファミリー受容体（特にHER3）とヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を作ることで増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を最も強く伝える。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） が下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） とADCCを抑える一方、ペルツズマブpertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ） は二量体形成そのものをブロックするため、作用点target 作用点（target）target（作用点） が重ならず相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） （相補的）に効く——これが単純な「同じ薬を倍量」ではない併用の根拠になっている。

適応・用法

HER2陽性乳癌において、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） 化学療法との3剤併用で用いる。転移例の第一選択（CLEOPATRA試験）、術前補助療法neoadjuvant therapy術前補助療法（neoadjuvant therapy）neoadjuvant therapy（術前補助療法）（腫瘍縮小・pCR率向上）、再発高リスク例での術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）（APHINITY試験）が主な使用場面。3週毎の点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） が基本。実際の用量・投与期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

静注（IV）製剤に加え、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） との皮下注固定用量配合剤 fixed-dose combination product 固定用量配合剤（fixed-dose combination product） fixed-dose combination product（固定用量配合剤） 「Phesgo」が2020年にEUEU（European Union）で承認されている。初回はペルツズマブ pertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab） pertuzumab（ペルツズマブ） 1200 mg／トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 600 mgを8分、以降は600 mg／600 mgを3週ごとに5分で皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） し、静注版と同等の有効性を保ちながら投与時間を大幅に短縮できる¹。

禁忌・注意・副作用

• 心毒性は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上「禁忌」ではなく「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・モニタリング事項」に位置づけられる。 EU SmPC・日本の電子添文のいずれも、禁忌（EU 4.3／日本「禁忌」）に定めているのは本剤成分への過敏症のみ（日本はこれに加え妊婦・妊娠している可能性のある女性）で、心不全・左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） は禁忌に含まれない²³。ただし規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 区分が禁忌でないことは軽視してよい理由にはならず、投与開始前にLVEF（転移乳癌は50%以上、早期乳癌は55%以上が目安）を確認し、投与中も定期的な心機能検査 functional test 機能検査（functional test） functional test（機能検査） （心エコー等）でLVEFの変動を追う運用が必須である²。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と同様の心毒性リスクを持ち、併用時は上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） でLVEFモニタリングを行う
• 妊娠中の投与は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） （羊水過少症Oligohydramnios羊水過少症（Oligohydramnios）Oligohydramnios（羊水過少症））のリスクがあり、日本では禁忌、EUでも避けるべきとされる（トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と同様）
• 高頻度の副作用は下痢（トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 単剤より頻度が高い）、皮疹、悪心
• 心毒性の頻度自体はトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） 単剤への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） でも大きくは増えないとされるが、モニタリングは同様に必須

まとめ

• トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と同じHER2を標的とするが、結合エピトープ（サブドメインII）が異なりHER2-HER3二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） を阻害する。
• 単剤適応を持たず、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） ＋化学療法へ上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） して使う薬。CLEOPATRA試験が転移乳癌一次治療の根拠。
• 静注に加え、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） との皮下注固定用量配合剤 fixed-dose combination product 固定用量配合剤（fixed-dose combination product） fixed-dose combination product（固定用量配合剤） Phesgoが2020年にEUで承認されている。
• 心不全・LVEF低下はEU・日本いずれの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 区分でも禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 事項（禁忌は過敏症のみ）。ただしLVEFモニタリングは必須で、妊娠中の胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） とあわせトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） と共通する注意点。
• 下痢の頻度はトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） 単剤より高い。