Drug Atlas · B36 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
トラスツズマブ・エムタンシン
trastuzumab-emtansine
- 分類
- Targeted cancer therapy / 分子標的薬Biologics & immunomodulators / 生物学的製剤
- 商品名（日本）
- カドサイラ
- 商品名（EU）
- Kadcyla
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B36: Drugs used in cancer treatment VI (Large molecule signal transduction inhibitors. Immunostimulant anticancer drugs)
- 禁忌疾患
- 慢性心不全
- 監視検査値
- 心筋トロポニン左室駆出率全体長軸方向ストレイン
- 影響検査値
- 血小板減少症
- 相互作用
- ドキソルビシン
- 対象疾患
- 乳癌
- 原因となる疾患
- 慢性心不全
🧠 全体像：トラスツズマブ・エムタンシンtrastuzumab-emtansineトラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab-emtansine）trastuzumab-emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン）（T-DM1）はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）という「HER2陽性細胞を見つける運び屋」に、DM1（メルタンシン、微小管阻害薬microtubule inhibitor微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬））という「積み荷」を開裂しないリンカーlinkerリンカー（linker）linker（リンカー）で固定した抗体薬物複合体ADC抗体薬物複合体（ADC）ADC（抗体薬物複合体）である。ADCの本質は薬そのものより設計にある——抗体は的を絞る係、リンカーlinkerリンカー（linker）linker（リンカー）は血中で荷物が漏れないようにする係、積み荷は実際に殺す係、という3層構造を分けて理解すると、なぜ「同じ細胞毒性薬cytotoxic drugs細胞毒性薬（cytotoxic drugs）cytotoxic drugs（細胞毒性薬）を全身投与するより副作用が少ないのか」が見えてくる。
薬効群の中での位置づけ
| 要素 | 役割 | T-DM1での実体 |
|---|---|---|
| 抗体（標的認識） | HER2陽性細胞に選択的に結合する | トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（ヒト化抗HER2抗体） |
| リンカーlinkerリンカー（linker）linker（リンカー）（安定性） | 血中では外れず、細胞内でだけ積み荷を放出する | 非開裂性non-cleavable非開裂性（non-cleavable）non-cleavable（非開裂性）チオエーテルリンカーSMCCチオエーテルリンカー（SMCC）SMCC（チオエーテルリンカー） |
| 積み荷（細胞毒性cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性）） | 標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）を直接殺す | DM1（メイタンシノイドmaytansinoidメイタンシノイド（maytansinoid）maytansinoid（メイタンシノイド）、微小管重合阻害薬microtubule polymerization inhibitor微小管重合阻害薬（microtubule polymerization inhibitor）microtubule polymerization inhibitor（微小管重合阻害薬）） |
⭐ 同じ抗HER2抗体でも3つの顔がある。 トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）は「素のまま」で増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）阻害とADCCを担い、ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）は「別のエピトープを二重に塞ぐ」役割、T-DM1は「毒を配達する運び屋」——抗体そのものの薬効ではなく、抗体に何をさせるか（あるいは何を運ばせるか）で薬の性格が変わるという高分子標的薬の設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）を最も分かりやすく示す3剤。
機序
flowchart TD
A["T-DM1がHER2陽性細胞表面のHER2に結合"] --> B["HER2-T-DM1複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor-mediated endocytosis'>受容体介在性エンドサイトーシス</span>で細胞内へ取り込まれる"]
B --> C["リソソームで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linker'>リンカー</span>ごと分解される<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-cleavable linker'>非開裂性リンカー</span>のため血中では放出されない）"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>としてDM1が細胞内に遊離"]
D --> E["DM1が微小管の重合を阻害"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spindle formation'>紡錘体形成</span>不能→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>→アポトーシス"]
A -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trastuzumab'>トラスツズマブ</span>由来の作用も温存"| G["HER2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>阻害・ADCC"]💡 「非開裂性リンカーnon-cleavable linker非開裂性リンカー（non-cleavable linker）non-cleavable linker（非開裂性リンカー）」であることが安全性設計の要。 開裂性リンカーlinkerリンカー（linker）linker（リンカー）は血中の酵素やpH変化で外れやすく、積み荷が正常細胞にも漏れて全身毒性を起こしやすい。T-DM1の非開裂性リンカーnon-cleavable linker非開裂性リンカー（non-cleavable linker）non-cleavable linker（非開裂性リンカー）は抗体ごとリソソームで分解されて初めてDM1が遊離するため、DM1が全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）へ漏れ出す量が少なく、HER2陰性の正常組織への曝露を抑えられる——これが単純な「トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）＋微小管阻害薬microtubule inhibitor微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬）の併用投与」ではなく、わざわざADCとして設計する理由である。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳癌 | HER2陽性乳癌：転移例でトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）による前治療歴prior lines of therapy前治療歴（prior lines of therapy）prior lines of therapy（前治療歴）がある患者、術前補助療法neoadjuvant therapy術前補助療法（neoadjuvant therapy）neoadjuvant therapy（術前補助療法）後に病理学的完全奏効pathological complete response病理学的完全奏効（pathological complete response）pathological complete response（病理学的完全奏効）が得られず残存病変がある患者への術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）（KATHERINE試験） |
⭐ 「トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）の次の一手」という位置づけ。 T-DM1は多くの場合、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単剤やトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）＋ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）併用の後に使う薬として設計されている。特にKATHERINE試験の結果、術前薬物療法neoadjuvant systemic therapy術前薬物療法（neoadjuvant systemic therapy）neoadjuvant systemic therapy（術前薬物療法）後に腫瘍が残っていた患者への術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）としてT-DM1へ切り替える戦略が現行の標準治療に組み込まれている。
用法・用量
3週毎の点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同じ抗体骨格を持つため、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と同時に投与しない（積み荷の重複投与になり毒性だけが増す）。実際の用量・投与期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：症候性心不全・高度左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）由来の心毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を引き継ぐ）
- ⚠️ アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）（ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）など）との同時併用は避ける。 抗体骨格がトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）と共通のため、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）との心毒性の相加リスクも同様に想定する
- 肝毒性：DM1由来の肝細胞傷害、結節性再生性過形成nodular regenerative hyperplasia結節性再生性過形成（nodular regenerative hyperplasia）nodular regenerative hyperplasia（結節性再生性過形成）の報告があり、肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）値の上昇に注意
- 末梢神経障害（DM1の微小管阻害作用による）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 疲労、悪心、血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）（用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）） |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、末梢神経障害、心毒性（LVEF低下） |
| 重篤・まれ | 重症肝障害、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応） |
まとめ
- 抗体薬物複合体ADC抗体薬物複合体（ADC）ADC（抗体薬物複合体）。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（標的認識）＋非開裂性リンカーnon-cleavable linker非開裂性リンカー（non-cleavable linker）non-cleavable linker（非開裂性リンカー）＋DM1（微小管阻害薬microtubule inhibitor微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬））の3層構造。
- HER2陽性細胞へ選択的に取り込まれてから細胞内でDM1が遊離する設計により、全身への遊離薬物free drug遊離薬物（free drug）free drug（遊離薬物）曝露を抑える。
- 適応はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）による前治療後の転移乳癌、および術前療法neoadjuvant therapy術前療法（neoadjuvant therapy）neoadjuvant therapy（術前療法）後に残存病変がある術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）。
- 血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）が代表的な用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）——同じ抗HER2抗体でもトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）単剤とは副作用の顔つきが異なる。
- 心毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）由来で共通。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）そのものやアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）との同時併用は避ける。