Drug Atlas · B36 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
トラスツズマブ エムタンシン
trastuzumab emtansine
- 分類
- Targeted cancer therapy / 分子標的薬Biologics & immunomodulators / 生物学的製剤
- 商品名（日本）
- カドサイラ
- 商品名（EU）
- Kadcyla
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B36: Drugs used in cancer treatment VI (Large molecule signal transduction inhibitors. Immunostimulant anticancer drugs)
- 禁忌疾患
- 慢性心不全
- 監視検査値
- 心筋トロポニン左室駆出率全体長軸方向ストレイン
- 影響検査値
- 血小板減少症
- 相互作用
- ドキソルビシン
- 対象疾患
- 乳癌
- 原因となる疾患
- 結節性再生性過形成慢性心不全
🧠 全体像：トラスツズマブ・エムタンシン trastuzumab emtansine トラスツズマブ・エムタンシン（trastuzumab emtansine） trastuzumab emtansine（トラスツズマブ・エムタンシン） （T-DM1）はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）という「HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陽性細胞を見つける運び屋」に、DM1（メルタンシン、微小管阻害薬microtubule inhibitor微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬））という「積み荷」を開裂しないリンカー linkerリンカー（linker） linker（リンカー）で固定した抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） （ADCADC, apparent diffusion coefficient）である。ADCの本質は薬そのものより設計にある——抗体は的を絞る係、リンカーlinker リンカー（linker）linker（リンカー） は血中で荷物が漏れないようにする係、積み荷は実際に殺す係、という3層構造を分けて理解すると、なぜ「同じ細胞毒性薬 cytotoxic drugs 細胞毒性薬（cytotoxic drugs） cytotoxic drugs（細胞毒性薬） を全身投与するより副作用が少ないのか」が見えてくる。
薬効群の中での位置づけ
| 要素 | 役割 | T-DM1での実体 |
|---|---|---|
| 抗体（標的認識） | HER2陽性細胞に選択的に結合する | トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（ヒト化抗HER2抗体） |
| リンカーlinker リンカー（linker）linker（リンカー） （安定性） | 血中では外れず、細胞内でだけ積み荷を放出する | 非開裂性non-cleavable 非開裂性（non-cleavable）non-cleavable（非開裂性） チオエーテルリンカー linker リンカー（linker） linker（リンカー） （SMCC） |
| 積み荷（細胞毒性cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性）） | 標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） を直接殺す | DM1（メイタンシノイドmaytansinoidメイタンシノイド（maytansinoid）maytansinoid（メイタンシノイド）、微小管重合阻害薬microtubule polymerization inhibitor微小管重合阻害薬（microtubule polymerization inhibitor）microtubule polymerization inhibitor（微小管重合阻害薬）） |
⭐ 同じ抗HER2抗体でも3つの顔がある。 トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）は「素のまま」で増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） 阻害とADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）を担い、ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）は「別のエピトープを二重に塞ぐ」役割、T-DM1は「毒を配達する運び屋」——抗体そのものの薬効ではなく、抗体に何をさせるか（あるいは何を運ばせるか）で薬の性格が変わるという高分子標的薬の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） を最も分かりやすく示す3剤。
機序
flowchart TD
A["T-DM1が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>陽性細胞表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>-T-DM1複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor-mediated endocytosis'>受容体介在性エンドサイトーシス</span>で細胞内へ取り込まれる"]
B --> C["リソソームで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linker'>リンカー</span>ごと分解される<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-cleavable linker'>非開裂性リンカー</span>のため血中では放出されない）"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>としてDM1が細胞内に遊離"]
D --> E["DM1が微小管の重合を阻害"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spindle formation'>紡錘体形成</span>不能→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>→アポトーシス"]
A -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trastuzumab'>トラスツズマブ</span>由来の作用も温存"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>阻害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>"]💡 「非開裂性リンカーnon-cleavable linker非開裂性リンカー（non-cleavable linker）non-cleavable linker（非開裂性リンカー）」であることが安全性設計の要。 開裂性リンカーcleavable linker 開裂性リンカー（cleavable linker）cleavable linker（開裂性リンカー） は血中の酵素やpH変化で外れやすく、積み荷が正常細胞にも漏れて全身毒性を起こしやすい。T-DM1の非開裂性リンカー non-cleavable linker 非開裂性リンカー（non-cleavable linker） non-cleavable linker（非開裂性リンカー） は抗体ごとリソソームで分解されて初めてDM1が遊離するため、DM1が全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） へ漏れ出す量が少なく、HER2陰性の正常組織への曝露を抑えられる——これが単純な「トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） ＋微小管阻害薬 microtubule inhibitor 微小管阻害薬（microtubule inhibitor） microtubule inhibitor（微小管阻害薬） の併用投与」ではなく、わざわざADCとして設計する理由である。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳癌 | HER2陽性乳癌：転移例でトラスツズマブ trastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） による前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） がある患者、術前補助療法neoadjuvant therapy 術前補助療法（neoadjuvant therapy）neoadjuvant therapy（術前補助療法） 後に病理学的完全奏効pathological complete response 病理学的完全奏効（pathological complete response）pathological complete response（病理学的完全奏効） が得られず残存病変がある患者への術後補助療法 postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） （KATHERINE試験） |
⭐ 「トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） の次の一手」という位置づけ。 T-DM1は多くの場合、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 単剤やトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） ＋ペルツズマブ pertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab） pertuzumab（ペルツズマブ） 併用の後に使う薬として設計されている。特にKATHERINE試験の結果、術前薬物療法neoadjuvant systemic therapy 術前薬物療法（neoadjuvant systemic therapy）neoadjuvant systemic therapy（術前薬物療法） 後に腫瘍が残っていた患者への術後補助療法 postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） としてT-DM1へ切り替える戦略が現行の標準治療に組み込まれている。
用法・用量
3週毎の点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と同じ抗体骨格を持つため、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） と同時に投与しない（積み荷の重複投与になり毒性だけが増す）。実際の用量・投与期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：症候性心不全・高度左室機能低下 left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction） left ventricular dysfunction（左室機能低下） （トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 由来の心毒性リスクを引き継ぐ）
- ⚠️ アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） （ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）など）との同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は避ける。 抗体骨格がトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） と共通のため、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） との心毒性の相加リスクも同様に想定する
- 肝毒性：DM1由来の肝細胞傷害 hepatocellular injury肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害）、結節性再生性過形成nodular regenerative hyperplasia結節性再生性過形成（nodular regenerative hyperplasia）nodular regenerative hyperplasia（結節性再生性過形成）の報告があり、肝機能検査値の上昇に注意
- 末梢神経障害（DM1の微小管阻害作用による）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 疲労、悪心、血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）（用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）） |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、末梢神経障害、心毒性（LVEFLVEF（left ventricular ejection fraction）低下） |
| 重篤・まれ | 重症肝障害severe hepatic injury重症肝障害（severe hepatic injury）severe hepatic injury（重症肝障害）、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応） |
まとめ
- 抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） （ADC）。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） （標的認識）＋非開裂性リンカー non-cleavable linker 非開裂性リンカー（non-cleavable linker） non-cleavable linker（非開裂性リンカー） ＋DM1（微小管阻害薬microtubule inhibitor微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬））の3層構造。
- HER2陽性細胞へ選択的に取り込まれてから細胞内でDM1が遊離する設計により、全身への遊離薬物 free drug 遊離薬物（free drug） free drug（遊離薬物） 曝露を抑える。
- 適応はトラスツズマブ trastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ）・タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） による前治療後の転移乳癌、および術前療法 neoadjuvant therapy 術前療法（neoadjuvant therapy） neoadjuvant therapy（術前療法） 後に残存病変がある術後補助療法 postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）。
- 血小板減少症thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症） が代表的な用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）——同じ抗HER2抗体でもトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） 単剤とは副作用の顔つきが異なる。
- 心毒性リスクはトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） 由来で共通。トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） そのものやアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） との同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は避ける。