頭頸部癌

🧠 全体像：頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）は解剖学的亜部位subsite (anatomical)亜部位（subsite (anatomical)）subsite (anatomical)（亜部位）（口腔・咽頭・喉頭・鼻副鼻腔sinonasal (nasal cavity and paranasal sinuses)鼻副鼻腔（sinonasal (nasal cavity and paranasal sinuses)）sinonasal (nasal cavity and paranasal sinuses)（鼻副鼻腔）・唾液腺）ごとに病因・リンパ流lymph flowリンパ流（lymph flow）lymph flow（リンパ流）・病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）が異なるが、大部分は扁平上皮癌である。口腔・喉頭・下咽頭癌hypopharyngeal cancer下咽頭癌（hypopharyngeal cancer）hypopharyngeal cancer（下咽頭癌）は喫煙と飲酒が主因、中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）はヒトパピローマウイルスHPVヒトパピローマウイルス（HPV）HPV（ヒトパピローマウイルス）16型が主因という2系統を軸に理解し、診断では原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）・頸部リンパ節・重複癌second primary cancer重複癌（second primary cancer）second primary cancer（重複癌）・機能（発声・嚥下・気道）を同時に評価する。

部位と病因

大部分は扁平上皮癌だが、ほかに小唾液腺癌minor salivary gland cancer小唾液腺癌（minor salivary gland cancer）minor salivary gland cancer（小唾液腺癌）、腺様嚢胞癌adenoid cystic carcinoma腺様嚢胞癌（adenoid cystic carcinoma）adenoid cystic carcinoma（腺様嚢胞癌）、腺癌、悪性黒色腫、肉腫などがある。甲状腺腫瘍thyroid tumor甲状腺腫瘍（thyroid tumor）thyroid tumor（甲状腺腫瘍）は別個の組織型・病期・核医学検査isotope scintigraphy核医学検査（isotope scintigraphy）isotope scintigraphy（核医学検査）体系で評価するため、本ノートの対象には含めない。

喫煙・飲酒は単独でもリスクを上げるが、アルコールが発癌物質の粘膜への浸透を助け、代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）自体にも変異原mutagen変異原（mutagen）mutagen（変異原）性があるため相乗的synergistic相乗的（synergistic）synergistic（相乗的）にリスクを高める。上気道消化管Aerodigestive tract上気道消化管（Aerodigestive tract）Aerodigestive tract（上気道消化管）全体が同じ発癌物質に反復曝露される結果、粘膜の広い範囲が癌化しやすい下地（多中心性発癌multicentric carcinogenesis多中心性発癌（multicentric carcinogenesis）multicentric carcinogenesis（多中心性発癌）の場）となり、口腔・咽喉頭pharynx and larynx咽喉頭（pharynx and larynx）pharynx and larynx（咽喉頭）・食道に同時性synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors)同時性（synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors)）synchronous (occurring simultaneously, e.g. synchronous tumors)（同時性）・異時性metachronous異時性（metachronous）metachronous（異時性）の重複癌second primary cancer重複癌（second primary cancer）second primary cancer（重複癌）を生じやすい。診断時には原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）以外の粘膜面の評価が欠かせない。

💡 「舌癌」という括り方は不正確で、舌前anterior (part of the) tongue舌前（anterior (part of the) tongue）anterior (part of the) tongue（舌前）方2/3は口腔癌oral cavity cancer口腔癌（oral cavity cancer）oral cavity cancer（口腔癌）、舌根は中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）として扱われ、治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）も異なる。

HPV関連中咽頭癌の発癌機序

flowchart TD
  A["高リスクHPV（主に16型）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tonsillar crypt epithelium'>扁桃陰窩上皮</span>へ感染"] --> B["ウイルス蛋白E6・E7発現"]
  B --> C["E6が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p53 pathway'>p53経路</span>を抑制"]
  B --> D["E7が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoblastoma pathway'>Rb経路</span>を抑制"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p16 protein'>p16タンパク</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
  C --> F["細胞周期制御・DNA損傷応答の破綻"]
  E --> F
  F --> G["扁平上皮癌"]

HPV関連中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）は口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）・舌根に好発し、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）が小さくても嚢胞性の頸部リンパ節転移で先に発見されることがある。若年・非喫煙者にも生じるため、年齢や喫煙歴だけでHPV状態を推定してはならない。同病期のHPV非関連癌より予後良好な傾向があるが、「ほぼ必ず治癒する」と断定はしない。予後良好の一因として、HPV陽性腫瘍ではp53が変異ではなくE6による分解を受けるため野生型p53の機能を残しやすく、放射線・化学療法による細胞死（アポトーシス）を誘導しやすいこと、喫煙関連癌に特徴的な変異の蓄積が少ないことが挙げられる。

症状

診断と病期評価

flowchart TD
    A["症状または成人の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck mass'>頸部腫瘤</span>"] --> B["口腔・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharynx and larynx'>咽喉頭</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inspection'>視診</span>触診と内視鏡"]
    B --> C["造影CTまたはMRIで局所進展を評価"]
    C --> D["頸部リンパ節は超音波＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytology'>穿刺吸引</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>を生検し組織・HPV/EBVを評価"]
    E --> F["胸部CT・必要時PET/CTで遠隔転移・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='second primary cancer'>重複癌</span>を評価"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subsite (anatomical)'>亜部位</span>別TNMで病期決定"]

MRIは神経周囲進展perineural spread神経周囲進展（perineural spread）perineural spread（神経周囲進展）・頭蓋底・軟部組織の評価に優れ、PET/CTは進行例や原発不明unknown primary (occult primary tumor)原発不明（unknown primary (occult primary tumor)）unknown primary (occult primary tumor)（原発不明）頸部転移で有用である。中咽頭扁平上皮癌oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)）oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌）では、腫瘍細胞の70%以上に中等度以上の強さの核・細胞質染色を認めた場合をp16免疫染色p16 immunostainingp16免疫染色（p16 immunostaining）p16 immunostaining（p16免疫染色）陽性と判定し、HPV関連発癌の代用マーカーsurrogate marker代用マーカー（surrogate marker）surrogate marker（代用マーカー）として扱う¹。p16陽性中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）は同じ解剖学的進展度anatomical extent of disease解剖学的進展度（anatomical extent of disease）anatomical extent of disease（解剖学的進展度）のp16陰性癌より予後良好なため、AJCC第8版（2017年）でp16陰性の頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）とは独立したT・N分類が新設された。T分類はT4a/T4bの区分やTiscarcinoma in situTis（carcinoma in situ）carcinoma in situ（Tis）を設けずT1〜T4の4段階のみとし、臨床N分類は転移リンパ節数や節外浸潤extranodal extension節外浸潤（extranodal extension）extranodal extension（節外浸潤）ではなく側性と最大径のみで規定する（片側6cm以下の転移でN1など）一方、病理学的N分類は当初、節外浸潤extranodal extension節外浸潤（extranodal extension）extranodal extension（節外浸潤）を考慮せず陽性リンパ節数のみで4個以下をpN1・5個以上をpN2とする単純な基準だった。2026年1月1日発効のTNM第9版はこの病理学的N分類を改め、転移リンパ節数と節外浸潤ENE節外浸潤（ENE）ENE（節外浸潤）の有無に基づくpN1a/pN1b/pN2/pN3へ再区分した²。この結果、p16陰性癌なら進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）に区分される所見でも、p16陽性癌ではより早期の病期になりうるため、両者のTNM病期を数字だけで単純比較してはならない。頸部リンパ節はレベルI（顎下submandibular顎下（submandibular）submandibular（顎下）・オトガイchin (mentum)オトガイ（chin (mentum)）chin (mentum)（オトガイ）下）〜VI（前頸部）に区分し、原発部位ごとのリンパ流lymph flowリンパ流（lymph flow）lymph flow（リンパ流）を治療計画へ反映する。

治療方針

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subsite (anatomical)'>亜部位</span>・TNM・HPV・機能を評価"] --> B["早期・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectable'>切除可能</span>"]
    A --> C["局所進行"]
    B --> D["単独手術または根治照射"]
    C --> E["切除で機能温存可能"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nephron-sparing'>臓器温存</span>を優先／切除困難"]
    E --> G["原発切除＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck dissection'>頸部郭清</span> ± 術後放射線/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemoradiotherapy'>化学放射線療法</span>"]
    F --> H["シスプラチン併用<span class='jp-term jp-term-diagram' title='definitive chemoradiotherapy'>根治的化学放射線療法</span>を検討"]

• 頸部郭清neck dissection頸部郭清（neck dissection）neck dissection（頸部郭清）は根治的・選択的などに分類し、転移部位と温存可能な非リンパ組織に応じて術式を選ぶ。強度変調放射線治療IMRT強度変調放射線治療（IMRT）IMRT（強度変調放射線治療）で唾液腺・脊髄・下顎骨mandible下顎骨（mandible）mandible（下顎骨）・嚥下関連筋を温存する。
• 切除断端surgical margin切除断端（surgical margin）surgical margin（切除断端）陽性または節外進展extranodal extension (ENE)節外進展（extranodal extension (ENE)）extranodal extension (ENE)（節外進展）があれば、耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）可能なら術後シスプラチン併用放射線療法を行う。
• ⚠️ HPV陽性中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）でも、根治的化学放射線療法definitive chemoradiotherapy根治的化学放射線療法（definitive chemoradiotherapy）definitive chemoradiotherapy（根治的化学放射線療法）のシスプラチンをセツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）へ置換する単純な「治療強度の低減」は標準ではない。第III相非劣性試験non-inferiority trial非劣性試験（non-inferiority trial）non-inferiority trial（非劣性試験）RTOG 1016では、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）併用放射線療法がシスプラチン併用放射線療法に対し全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）の非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）を示せず、5年生存率survival生存率（survival）survival（生存率）もセツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）群77.9%対シスプラチン群84.6%と有意に劣った³。De-ESCALaTE HPV試験でも同様の結果が示されており、治療強度の低減は臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）の枠組みで行う⁴。
• 治療前から歯科・栄養・嚥下・言語・禁煙支援を組み込み、粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）、口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）、誤嚥、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）、顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）を長期に管理する。

再発・転移例の全身療法

再発・転移頭頸部扁平上皮癌metastatic head and neck squamous cell carcinoma転移頭頸部扁平上皮癌（metastatic head and neck squamous cell carcinoma）metastatic head and neck squamous cell carcinoma（転移頭頸部扁平上皮癌）では、PD-1阻害薬（ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）・ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ））を軸とした免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） ± 白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）・5-FUなどを、腫瘍のPD-L1発現（複合陽性スコアcombined positive score (CPS)複合陽性スコア（combined positive score (CPS)）combined positive score (CPS)（複合陽性スコア）、CPS）、症状、全身状態に応じて選択する。第III相KEYNOTE-048試験では、PD-L1陽性（CPS≥1）の一次治療再発・転移例において、ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）単剤またはペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）+化学療法がセツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）+白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）+5-FU（EXTREMEレジメン）より全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）を延長し、CPS≥1が適応判断の目安として現行ガイドラインの一次治療の柱となっている⁵。

まとめ

• 口腔・喉頭・下咽頭癌hypopharyngeal cancer下咽頭癌（hypopharyngeal cancer）hypopharyngeal cancer（下咽頭癌）は喫煙・飲酒、中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）はHPV16型という2系統の病因を軸に評価する。
• 診断は内視鏡・生検による組織確認と、CT/MRI・頸部リンパ節評価・PET/CTによる病期決定を組み合わせる。
• 早期は単独局所療法local therapy局所療法（local therapy）local therapy（局所療法）、局所進行は手術・放射線・薬物療法の集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）治療、再発・転移例はPD-1阻害薬を中心とした全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）へ移行する。