中咽頭悪性腫瘍におけるヒトパピローマウイルスの役割

🧠 全体像：ヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）は、扁桃・舌根のリンパ上皮から発生し、原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） が小さくても嚢胞性頸部リンパ節転移 cervical lymph node metastasis 頸部リンパ節転移（cervical lymph node metastasis） cervical lymph node metastasis（頸部リンパ節転移） で発見されることがある。p16/ヒトパピローマウイルス状態は病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） と予後に関わるが、両者は完全には一致せず、治療の安易な縮小を意味しない。¹

ヒトパピローマウイルス型と病変

中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） ではヒトパピローマウイルス16型が最も重要で、ヒトパピローマウイルス18などは少数である。ヒトパピローマウイルス関連性は口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）・舌根扁桃を含む中咽頭扁平上皮癌 oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)） oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌）で特に確立しているが、口腔癌oral cavity cancer 口腔癌（oral cavity cancer）oral cavity cancer（口腔癌） や喉頭癌 laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer） laryngeal cancer（喉頭癌） でもヒトパピローマウイルスが検出される例はあり、同じp16の解釈をそのまま適用しない。米国の癌登録の検体（1993〜2005年診断）では、ヒトパピローマウイルスDNAが中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の70.1％、口腔癌oral cavity cancer 口腔癌（oral cavity cancer）oral cavity cancer（口腔癌） の32.0％、喉頭癌laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） の20.9％で検出された。²³

発癌機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-risk HPV'>高リスクヒトパピローマウイルス</span>（HPV）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tonsillar crypt epithelium'>扁桃陰窩上皮</span>へ感染"] --> B["ウイルス蛋白E6・E7発現"]
    B --> C["E6が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p53 pathway'>p53経路</span>を抑制"]
    B --> D["E7が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoblastoma pathway'>Rb経路</span>を抑制"]
    D --> E["p16<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    C --> F["細胞周期制御・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA damage response'>DNA損傷応答</span>の破綻"]
    E --> F
    F --> G["扁平上皮癌"]

臨床像

• 口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）、舌根が好発部位である。
• 頸部リンパ節腫瘤、片側扁桃腫大、咽頭違和感pharyngeal discomfort咽頭違和感（pharyngeal discomfort）pharyngeal discomfort（咽頭違和感）、嚥下痛odynophagia嚥下痛（odynophagia）odynophagia（嚥下痛）、関連耳痛referred otalgia 関連耳痛（referred otalgia）referred otalgia（関連耳痛） を呈する。
• 若年・非喫煙者にも生じるが、年齢や喫煙歴だけでヒトパピローマウイルス状態を推定しない。
• 小さな原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） に比して大きな、しばしば嚢胞性の頸部リンパ節転移 cervical lymph node metastasis 頸部リンパ節転移（cervical lymph node metastasis） cervical lymph node metastasis（頸部リンパ節転移） を伴う。

HPV関連癌と非関連癌の比較

年齢と男女比は授業資料の数値で、集団や報告により幅がある。授業資料は、HPV関連癌の約90％が16型で、口腔・喉頭・下咽頭hypopharynx 下咽頭（hypopharynx）hypopharynx（下咽頭） ではHPVの発癌への関与は小さいとしている。予後は良好で治療反応もよい。

米国のSEER登録の中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） 271例（1984〜2004年診断）では、HPV陽性率が1984〜1989年の16.3％から2000〜2004年の71.7％へ上昇した。HPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の人口レベル罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） は1988〜2004年に225％増加し（10万人あたり0.8から2.6）、HPV陰性例は50％減少した（2.0から1.0）。生存期間の中央値はHPV陽性で131か月、HPV陰性で20か月だった（調整ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.31、95％信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） 0.21〜0.46）。⁴

⚠️ 授業資料との読み方の差：授業資料は「米国では2010年以降、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の罹患が子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） を超えた」と書き、Chaturvedi 2011 の図を引用する。図は、A＝年齢調整罹患率 age-adjusted incidence rate 年齢調整罹患率（age-adjusted incidence rate） age-adjusted incidence rate（年齢調整罹患率） （対数軸、1980年から2025年ごろまで。2010年に矢印があり、その付近で中咽頭 oropharynx 中咽頭（oropharynx） oropharynx（中咽頭） （男性）の曲線が子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の曲線と交わる）、B＝年間症例数（2010〜2030年の予測で、中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） は増え、子宮頸癌cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌） は減る）で、凡例は「中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） （全体）」「中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） （男性）」「中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） （女性）」であり、HPV陽性に限った曲線ではない。原著の本文も、図の曲線は中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） 全体のもので、2010年までに男性の中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） が子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） を上回ると推定され、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の年間患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） （男女計）はすでに子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） を上回っていたと述べる。授業資料の記述は、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） 全体の比較としては原著と合う。HPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） に限った主張は別で、原著の抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） は、上に示した罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） の増加（1988〜2004年に225％増）を踏まえ、傾向が続けばHPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の年間患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） が2020年までに子宮頸癌cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌） を上回るという予測を述べる。⁴

💡 授業資料の記述は誤りではない：米国の癌登録に基づくCDCの報告では、2008〜2012年の年平均で中咽頭 oropharynx 中咽頭（oropharynx） oropharynx（中咽頭） の扁平上皮癌（15,738例）が子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） （11,771例）を上回っており、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） 全体の症例数の比較としては授業資料の記述のとおりである。ただし、この報告の「HPV関連癌」は部位と組織型で定義したもので、HPVが原因でない癌を含む。⁵

診断

1. 口腔・中咽頭oropharynx中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭）、鼻咽腔nasopharynx鼻咽腔（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽腔）・喉頭を含む内視鏡診察と頸部触診。
2. 頸部リンパ節は穿刺吸引細胞診 fine-needle aspiration cytology (FNAC)穿刺吸引細胞診（fine-needle aspiration cytology (FNAC)） fine-needle aspiration cytology (FNAC)（穿刺吸引細胞診）/コア生検trephine biopsyコア生検（trephine biopsy）trephine biopsy（コア生検）、原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） は生検で扁平上皮癌を確認する。
3. 造影コンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴画像magnetic resonance imaging, MRI磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging, MRI）magnetic resonance imaging, MRI（磁気共鳴画像）、必要に応じ陽電子放出断層撮影 positron emission tomography (PET)陽電子放出断層撮影（positron emission tomography (PET)） positron emission tomography (PET)（陽電子放出断層撮影）/コンピュータ断層撮影で原発巣 primary tumor原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣）・リンパ節・遠隔転移を評価する。
4. 中咽頭扁平上皮癌oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) 中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)）oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌） ではp16免疫染色 p16 immunostaining p16免疫染色（p16 immunostaining） p16 immunostaining（p16免疫染色） をサロゲートとして評価し、状況によりヒトパピローマウイルスのDNA・RNA検査を追加する。

p16陽性はヒトパピローマウイルス駆動性を強く示唆するが完全に同義ではなく、不一致例では予後の解釈も異なる。p16陽性の基準は、AJCC第8版では中等度以上の強さのびまん性の染色（腫瘍細胞の75％以上）で⁶、米国病理医協会の2018年の指針は、新たに診断された中咽頭扁平上皮癌 oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) 中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)） oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌） でp16免疫染色 p16 immunostaining p16免疫染色（p16 immunostaining） p16 immunostaining（p16免疫染色） を行い、核と細胞質の染色が70％以上を基準とし、中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） 以外の頭頸部癌 head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer） head and neck cancer（頭頸部癌） は日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） にはHPV検査をしないとした（2025年に更新版が出ており、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） しか確認していない）⁷。欧州などの個別患者データ解析（7,654例）では、p16陽性の10.9％がHPV検査では陰性で、5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） はp16陽性・HPV陽性で81.1％、p16陽性・HPV陰性で54.7％、p16陰性・HPV陽性で53.2％、p16陰性・HPV陰性で40.4％だった。¹ 治療縮小を検討する臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） など、正確な原因判定が必要な場面ではヒトパピローマウイルスのDNA・RNA検査を追加する。中咽頭oropharynx 中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭） p16陽性扁平上皮癌は米国がん合同委員会 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 米国がん合同委員会（American Joint Committee on Cancer (AJCC)） American Joint Committee on Cancer (AJCC)（米国がん合同委員会） で別の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） を用いる。¹ この別建ての分類はAJCC第8版で導入され⁸、HPV関連中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） は、AJCC公式 official 公式（official） official（公式） ページの第9版の一覧で2026年の項に載っている。⁹ p16陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の臨床N分類（cN1〜cN3）は頸部区域と頸部リンパ節郭清 cervical lymph node dissection 頸部リンパ節郭清（cervical lymph node dissection） cervical lymph node dissection（頸部リンパ節郭清） 術に載せている。

治療

早期は経口的手術 transoral surgery経口的手術（transoral surgery） transoral surgery（経口的手術） ± 頸部郭清neck dissection 頸部郭清（neck dissection）neck dissection（頸部郭清） または放射線療法、局所進行は手術後の病理リスクに応じた補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）、または同時化学放射線療法 concurrent chemoradiotherapy, CRT 同時化学放射線療法（concurrent chemoradiotherapy, CRT） concurrent chemoradiotherapy, CRT（同時化学放射線療法） が選択肢となる。再発・転移では免疫療法を含む全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） を検討する。

ヒトパピローマウイルス陽性は一般に良好な治療反応・予後と関連し、p16に基づく病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） は主に予後層別化 risk stratification 予後層別化（risk stratification） risk stratification（予後層別化） に用いる。標準治療の減量は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） や十分な根拠のあるプロトコル外で自動的に行わず、喫煙歴、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）、リンパ節、機能予測を多職種で統合する。HPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） で放射線に併用するシスプラチンをセツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） に置き換えた2つの無作為試験（RTOG 1016とDe-ESCALaTE）では、毒性は減らず、生存と腫瘍制御が悪化したため、シスプラチン併用放射線療法が標準とされた（数値は頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） の集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） における治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢に載せている）。¹⁰¹¹

予防

9価ヒトパピローマウイルスワクチンは6、11、16、18、31、33、45、52、58型を対象とし、原因型への感染を予防することでヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） を含む複数の癌を減らすことが期待される。曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination) 曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種） が最も有効で、接種年齢・回数は地域の予防接種 Vaccination 予防接種（Vaccination） Vaccination（予防接種） 指針に従う。² 授業資料は2価・4価・9価のワクチン製品の写真を示し、HPV関連癌の説明の箇所では中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） に対するワクチンの役割に疑問符を付けているが、授業の最後の要点では、HPV関連中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の罹患が急速に増えていることと並べて、ワクチンの役割を有望としている。

⚠️ 日本の制度との差：日本のHPVワクチンの定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） は小学校6年〜高校1年相当の女子が対象で、9価ワクチン（シルガード9）も2023年4月から公費で受けられる。¹² 国内の電子添文の効能・効果は、9価のシルガード9（2026年2月改訂）も4価のガーダシル Gardasil ガーダシル（Gardasil） Gardasil（ガーダシル） （2026年4月改訂）も、子宮頸癌cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌） とその前駆病変 precursor lesion前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変）、外陰・腟の上皮内腫瘍、肛門癌（扁平上皮癌）とその前駆病変 precursor lesion前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変）、尖圭コンジローマcondyloma acuminatum 尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ） の予防であり、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の予防は含まれない。¹³¹⁴ 上の「中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） を含む複数の癌を減らすことが期待される」は、原因型を対象とするワクチンの疫学的な見込みで、国内で中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の予防が承認されているという意味ではない。

まとめ

• ヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の中心はヒトパピローマウイルス16型、好発部位は口蓋扁桃 palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil） palatine tonsil（口蓋扁桃）・舌根である。
• E6→p53、E7→Rb抑制とp16過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） を結び付ける。
• p16陽性は病期・予後に重要だが、治療を自動的に弱める根拠にはしない。