パピローマウイルスとポリオーマウイルス（BK・JC）

🧠 HPVHPV（human papillomavirus）とBK/JCポリオーマウイルス polyomavirus ポリオーマウイルス（polyomavirus） polyomavirus（ポリオーマウイルス） は、同じ「環状二本鎖DNAcircular double-stranded DNA環状二本鎖DNA（circular double-stranded DNA）circular double-stranded DNA（環状二本鎖DNA）・裸・正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）」という最小構成を持ちながら（かつて同じPapovaviridae科にまとめられていた縁戚関係）、感染後の“物語”は正反対に分岐する。 HPVは表皮の基底層に居座り、E6/E7という2つのウイルス性発がんタンパクでp53とRbという細胞周期の2大ブレーキを同時に外し、疣贅から発がんへ向かう「上皮に住み着く物語」。一方BK/JCは腎臓・中枢神経に潜伏し、免疫が健常な間は完全に沈黙し、免疫が落ちた瞬間だけ牙を剥く「潜伏・再活性化の物語」——同じ設計図でも「常に居座って形質転換を狙うか」「免疫不全の隙だけを突くか」で運命が分かれる。

HPV：構造・分類

HPV：伝播・病原機序

• 直接接触、性的接触——分娩時に産道を介して児に感染することもある

• 皮膚・粘膜の基底細胞層basal cell layer基底細胞層（basal cell layer）basal cell layer（基底細胞層）に感染し、細胞が表層へ成熟するのに伴ってウイルスも成熟する

• ウイルスは基底層に持続的に潜伏し、免疫系から隠れ続ける

💡 基底層に隠れることが、慢性・再発性の病変の理由になる。 HPVは分化の終わった表層細胞ではなく、増殖能proliferation 増殖能（proliferation）proliferation（増殖能） を持つ基底層の細胞に感染して居座るため、免疫が病変を完全に排除しにくく、疣贅の再発や持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） が起こりやすい。

HPV：低リスク群パピローマウイルス

低リスク群の代表血清型はHPV 1〜4、HPV 6・11を参照。

HPV：高リスク群パピローマウイルス

• 血清型16・18・31・33（高リスク群）は、子宮頸部（CINCIN（cervical intraepithelial neoplasia）＝子宮頸部上皮内腫瘍 cervical intraepithelial neoplasia (CIN)子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelial neoplasia (CIN)） cervical intraepithelial neoplasia (CIN)（子宮頸部上皮内腫瘍）, cervical intraepithelial neoplasia）・外陰部vulva外陰部（vulva）vulva（外陰部）・腟・陰茎・肛門・口腔・咽頭に前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）を形成する

• いずれも細胞異形成dysplasia細胞異形成（dysplasia）dysplasia（細胞異形成）を伴い、癌へ進展しうる

• 免疫抑制状態ではHPV関連癌のリスクが上昇し、AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）指標疾患の一つに数えられる

💡 HPV関連癌の重心は子宮頸部から中咽頭 oropharynx 中咽頭（oropharynx） oropharynx（中咽頭） へも広がっている。 米国SEERの中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） 271例では、HPV陽性率が1984〜1989年の16.3%から2000〜2004年の71.7%へ上昇し、HPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） の人口レベル罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） は1988〜2004年に225%増加（10万人あたり0.8→2.6）した一方、HPV陰性例は50%減少した¹。HPV陽性中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） は生存期間中央値131か月とHPV陰性例の20か月より予後が良い——「HPV＝子宮頸癌 cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌）」だけで理解を止めない。

高リスク群の代表血清型はHPV 16・18・31・33を参照。

⭐ 発がん機序：E6とE7という2つのウイルスタンパク。 HPVはE6・E7というタンパクを産生し、これが発がんリスクを高める。

• E6：腫瘍抑制因子 repressor抑制因子（repressor） repressor（抑制因子）p53を阻害する（G1期G1 phase G1期（G1 phase）G1 phase（G1期） からS期への移行を止める働きを妨げる）
• E7：腫瘍抑制因子 repressor抑制因子（repressor） repressor（抑制因子）Rb（網膜芽細胞腫タンパクretinoblastoma protein網膜芽細胞腫タンパク（retinoblastoma protein）retinoblastoma protein（網膜芽細胞腫タンパク）, Retinoblastoma protein）を阻害する

ウイルス発がんの一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） は3/5を参照。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human papillomavirus'>HPV</span>感染<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell layer'>基底細胞層</span>）"] --> B["基底層に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span><br>免疫から隠れる"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-risk HPV'>低リスク型</span><br>（1-4, 6, 11）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-risk HPV'>高リスク型</span><br>（16, 18, 31, 33）"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperkeratosis'>過角化</span>→疣贅・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condyloma acuminatum'>尖圭コンジローマ</span>"]
  D --> F["E6がp53を阻害<br>E7がRbを阻害"]
  F --> G["細胞周期の制御喪失"]
  G --> H["異形成→癌化"]

HPV：診断

HPV：治療・予防

• 疣贅：凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）、電気焼灼electrocautery電気焼灼（electrocautery）electrocautery（電気焼灼）、化学的手段（サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸））

• 性器疣贅genital warts 性器疣贅（genital warts）genital warts（性器疣贅） ：イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）——炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） を誘導する

• 尖圭コンジローマcondyloma acuminatum 尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ） ：インターフェロンアルファinterferon-alphaインターフェロンアルファ（interferon-alpha）interferon-alpha（インターフェロンアルファ）——アルファインターフェロンinterferon alfaアルファインターフェロン（interferon alfa）interferon alfa（アルファインターフェロン）

• アシクロビルを含む同系統薬——DNADNA（deoxyribonucleic acid）ポリメラーゼを阻害する

• シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）——乳頭腫症 papillomatosis 乳頭腫症（papillomatosis） papillomatosis（乳頭腫症） に対する選択肢として試験段階

• 予防： HPV外殻タンパク coat protein 外殻タンパク（coat protein） coat protein（外殻タンパク） からなる不活化サブユニットの組換えVLPVLP（virus-like particle）ワクチン。血清型6・11・16・18に対する“ガーダシル Gardasil ガーダシル（Gardasil） Gardasil（ガーダシル） ”、9血清型（31・33を含む）に対する“ガーダシル Gardasil ガーダシル（Gardasil） Gardasil（ガーダシル） 9（Gardasil 9）”がある——義務・任意接種facultative 任意接種（facultative）facultative（任意接種） としての位置づけは3/9・3/10を参照

⭐ HPVワクチンは「前癌病変precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変） が減る」段階を越えて「浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） そのものが減る」ことが実証された。 スウェーデンの10〜30歳女性1,672,983人を追跡した全国登録研究 registry study 登録研究（registry study） registry study（登録研究） で、4価ワクチン接種群の浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） は10万人あたり47例、未接種群は94例、全共変量調整後の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） 比は17歳未満で接種した女性で0.12（95%CI 0.00-0.34）、17〜30歳で接種した女性で0.47だった²——接種年齢が早いほど効果が大きいことが数字で出ている。

💡 接種回数は3回→2回→1回と減ってきている。 ケニアの15〜20歳女性2,275人の無作為化試験（KEN SHE）で、単回接種の9価・2価ワクチンのHPV16/18持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） に対する有効率はいずれも97.5%（95%CI 81.7-99.7）、9価の7つの発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） 型に対しては88.9%だった³。この種の証拠をもとにWHOWHO（World Health Organization）は2022年12月の見解表明で9〜20歳への1回接種スケジュールを容認した（各国の定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） が実際に何回かは国ごとに違うので、どの国のスケジュールの話かを確認する）。

BK・JCポリオーマウイルス：構造・分類

BK・JC：伝播・病原機序

• 飛沫感染（唾液を介し、水を汚染することもある）

• 扁桃・リンパ球に感染 → ウイルス血症により腎臓へ拡散 → 二次ウイルス血症secondary viremia 二次ウイルス血症（secondary viremia）secondary viremia（二次ウイルス血症） を経て、免疫が健常なら潜伏、免疫不全なら再活性化する

  • JCウイルス：腎臓・B細胞・単球に潜伏感染を確立——JC virus
  • BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）：腎臓のみに潜伏感染を確立——BK virus

flowchart TD
  A["BK/JCウイルス吸入<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory droplets'>飛沫</span>・唾液）"] --> B["扁桃・リンパ球に感染"]
  B --> C["ウイルス血症→腎臓へ拡散"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary viremia'>二次ウイルス血症</span>"]
  D --> E{"宿主の免疫状態"}
  E -->|"免疫健常"| F["潜伏感染のまま静止<br>（腎臓、JCはB細胞・単球にも）"]
  E -->|"免疫不全"| G["再活性化"]
  G --> H["JC：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>乏突起膠細胞</span>感染→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>"]
  G --> I["BK：腎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic cystitis'>出血性膀胱炎</span>"]

臨床像

進行性多巣性白質脳症——JCウイルス

• 乏突起膠細胞oligodendrocyte乏突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（乏突起膠細胞）に感染し、中枢神経系全体に脱髄を起こす

• 主に免疫不全患者に発症する

⚠️ 現代のPMLはHIVHIV（human immunodeficiency virus）よりも「薬」で起こることが増えている。 ナタリズマブnatalizumab ナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ） （α4-integrin阻害）・リツキシマブなどのB細胞除去療法 B-cell depletion therapy B細胞除去療法（B-cell depletion therapy） B-cell depletion therapy（B細胞除去療法） による医原性の免疫不全が主要な背景になった。ナタリズマブnatalizumab ナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ） では抗JCV抗体の陰陽だけでなく抗体価index抗体価（index）index（抗体価）でリスクを層別化する——PML患者71例と非PMLの抗体陽性患者2,522例の比較で、免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） の使用歴がない患者ではindex分布がPML群で有意に高く（p<0.0001）、ベースラインで抗体陰性だった患者の97%は18か月にわたり陰性またはindex 1.5未満にとどまった⁴。

• 白質に造影効果contrast enhancement 造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果） に乏しい多巣性病変を来す（トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）脳症の造影リング病変とは対照的）

⚠️ 「造影されない」と断定しない。 ナタリズマブnatalizumab ナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ） 関連PMLでは、臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） が出た時点の初回MRIMRI（magnetic resonance imaging）で41%（7/17例）に造影効果 contrast enhancement造影効果（contrast enhancement） contrast enhancement（造影効果）が認められた。病変は3 cm超・皮質下優位で、T2／FLAIRFLAIR（fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)）高信号・T1低信号T1 hypointensityT1低信号（T1 hypointensity）T1 hypointensity（T1低信号）・拡散強調像diffusion-weighted imaging 拡散強調像（diffusion-weighted imaging）diffusion-weighted imaging（拡散強調像） 高信号を示し、灰白質側の境界が明瞭で白質側が不明瞭という特徴を持つ。造影効果contrast enhancement 造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果） の有無はむしろ早期診断 early diagnosis 早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） の手がかりとして使われている⁵。

• 神経症状：構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・協調運動障害incoordination協調運動障害（incoordination）incoordination（協調運動障害）が出現し、その後四肢麻痺quadriplegia四肢麻痺（quadriplegia）quadriplegia（四肢麻痺）に進行、最終的に死亡しうる

BKウイルスによる腎症

• 腎臓の潜伏感染の再活性化による

• 特に腎移植・多臓器移植患者、免疫不全患者に発症する

• 尿管狭窄ureteral stricture尿管狭窄（ureteral stricture）ureteral stricture（尿管狭窄）・間質性腎炎を伴う

⭐ BK腎症BK virus nephropathy, BKVN BK腎症（BK virus nephropathy, BKVN）BK virus nephropathy, BKVN（BK腎症） は「発症してから治す」のではなく「血中DNA量で先回りする」病気。 米国移植学会（ASTAST, aspartate aminotransferase）のガイドラインは、腎移植レシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） 全例に移植後9か月まで毎月、その後2年まで3か月ごとの血漿BKウイルス BK virus BKウイルス（BK virus） BK virus（BKウイルス） DNA量スクリーニングを求め、血漿1000コピー/mL超が3週間持続または10,000コピー/mL超へ上昇した時点で免疫抑制の段階的減量を推奨する⁶。生検で確定したBK腎症 BK virus nephropathy, BKVN BK腎症（BK virus nephropathy, BKVN） BK virus nephropathy, BKVN（BK腎症） でも第一の介入は同じく免疫抑制の減量で、シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）・IVIGIVIG（intravenous immunoglobulin）・mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） への切り替えを一般に推奨できる無作為化試験は無く、フルオロキノロンは予防・治療のいずれにも推奨されない。

出血性膀胱炎——BKウイルス

• 特に骨髄移植Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植） 患者に発症する

• 血尿を呈する

• アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）による急性出血性膀胱炎 acute hemorrhagic cystitis 急性出血性膀胱炎（acute hemorrhagic cystitis） acute hemorrhagic cystitis（急性出血性膀胱炎） （血清型11・21、5〜15歳の男児に好発）とは対象患者層が異なる点で鑑別する

💡 ポリオーマウイルス科Polyomaviridae ポリオーマウイルス科（Polyomaviridae）Polyomaviridae（ポリオーマウイルス科） にはもう一つ、「潜伏・再活性化」ではなく「発がん」の物語を持つ仲間がいる。 メルケル細胞ポリオーマウイルスMerkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus）Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） は健常皮膚にありふれた常在ウイルス commensal virus 常在ウイルス（commensal virus） commensal virus（常在ウイルス） だが、まれにウイルスゲノムが宿主染色体へモノクローナルに組み込まれる——2008年にメルケル細胞癌Merkel cell carcinomaメルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌）から同定されたときも、腫瘍の8割でウイルスDNAが検出され、しかも組み込みが腫瘍の拡大より前に起きていた（クローナルな組み込み）ことが示された⁷。メルケル細胞癌Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） は高齢者の日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） 位に好発する神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） で、症例の約8割がこのウイルス陽性型である。

診断

• 血清学： ELISA

• PCR（CSFCSF（cerebrospinal fluid）＝脳脊髄液, cerebrospinal fluid）： ウイルスDNAの増幅検出（PMLの診断に用いる）

• MRI（磁気共鳴画像magnetic resonance imaging, MRI磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging, MRI）magnetic resonance imaging, MRI（磁気共鳴画像）, magnetic resonance imaging）／CT（コンピュータ断層撮影, computed tomography）： 白質病変white matter lesion 白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変） の描出

治療

• 支持療法のみ——有効な特異的抗ウイルス薬はない

💡 免疫不全が背景にある病態（PML・BK腎症BK virus nephropathy, BKVNBK腎症（BK virus nephropathy, BKVN）BK virus nephropathy, BKVN（BK腎症））では、可能な限り免疫抑制の軽減が治療の中心となる——特異的な抗ウイルス薬が存在しないため、根本原因である免疫状態の是正が最も現実的な介入になる。

まとめ

• HPVとBK/JCポリオーマウイルス polyomavirus ポリオーマウイルス（polyomavirus） polyomavirus（ポリオーマウイルス） はいずれも環状dsDNA・裸・正20面体icosahedral 正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体） という共通構造を持つが、HPVは上皮基底層への持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） と発がん、BK/JCは腎臓・中枢神経への潜伏と免疫不全時の再活性化という対照的な病態を示す。

• HPVは低リスク群（1〜4：皮膚疣贅 cutaneous warts皮膚疣贅（cutaneous warts） cutaneous warts（皮膚疣贅）、6・11：尖圭コンジローマ condyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum） condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）・喉頭乳頭腫症laryngeal papillomatosis喉頭乳頭腫症（laryngeal papillomatosis）laryngeal papillomatosis（喉頭乳頭腫症））と高リスク群（16・18・31・33：前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） →癌）に分かれ、高リスク群はE6（p53阻害）・E7（Rb阻害）により発がんする。

• HPVの診断はPap smearのコイロサイト koilocyte コイロサイト（koilocyte） koilocyte（コイロサイト） とPCR、予防はガーダシル Gardasilガーダシル（Gardasil） Gardasil（ガーダシル）／ガーダシルGardasil ガーダシル（Gardasil）Gardasil（ガーダシル） 9（VLPワクチン）。

• JCウイルスは腎臓・B細胞・単球に潜伏し、免疫不全時に乏突起膠細胞 oligodendrocyte 乏突起膠細胞（oligodendrocyte） oligodendrocyte（乏突起膠細胞） を破壊してPMLを起こす——脱髄と、造影効果contrast enhancement 造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果） に乏しい白質病変 white matter lesion 白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変） が特徴である。ただしナタリズマブ natalizumab ナタリズマブ（natalizumab） natalizumab（ナタリズマブ） 関連PMLでは初回MRIの約4割に造影効果 contrast enhancement 造影効果（contrast enhancement） contrast enhancement（造影効果） がみられるため「造影されない」と断定しない⁵。

• BKウイルスBK virus BKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス） は腎臓のみに潜伏し、移植患者で腎症（尿管狭窄ureteral stricture尿管狭窄（ureteral stricture）ureteral stricture（尿管狭窄）・間質性腎炎）や出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） （骨髄移植Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植） 患者）を起こす——アデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） 性出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） とは対象患者層で鑑別する。

• BK/JC感染の治療は支持療法のみで、免疫抑制の軽減が現実的な介入の中心となる。