子宮頸癌の病因と前癌病変

🧠 全体像：子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の中心病態 core pathology 中心病態（core pathology） core pathology（中心病態） は、移行帯transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） における高リスクヒトパピローマウイルス high-risk HPV 高リスクヒトパピローマウイルス（high-risk HPV） high-risk HPV（高リスクヒトパピローマウイルス） （high-risk human papillomavirus：hrHPVhrHPV（high-risk human papillomavirus））の持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） である。感染の多くは消失するが、持続感染persistent infection 持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染） からLSILLSIL（low-grade squamous intraepithelial lesion）、HSILHSIL（high-grade squamous intraepithelial lesion）、浸潤癌へ進む経路を理解することが、ワクチン・検診・前癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） を一本につなぐ。

子宮頸部の発生母地

• 外子宮口側 oral side (proximal, toward the mouth) 口側（oral side (proximal, toward the mouth)） oral side (proximal, toward the mouth)（口側） は扁平上皮、頸管側は腺上皮で覆われる。
• 両者が接する扁平円柱上皮境界 squamocolumnar junction, SCJ 扁平円柱上皮境界（squamocolumnar junction, SCJ） squamocolumnar junction, SCJ（扁平円柱上皮境界） 周囲が移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） である。
• 移行帯transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） では扁平上皮化生 squamous metaplasia 扁平上皮化生（squamous metaplasia） squamous metaplasia（扁平上皮化生） が活発で、子宮頸部前癌病変 precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変）・癌の大部分が発生する。
• 主な組織型は扁平上皮癌で、腺癌が続く。

病因：hrHPV持続感染

HPVHPV（human papillomavirus）感染そのものは一般的だが、発癌に重要なのは高リスク型 high-risk HPV 高リスク型（high-risk HPV） high-risk HPV（高リスク型） の持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）である。HPV 16・18が多くを占め、31、33、35、39、45、52、58なども発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） を持つ。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-risk human papillomavirus'>hrHPV</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation zone (prostate: transition zone)'>移行帯</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cells'>基底細胞</span>へ感染"] --> B["多くは免疫により自然排除"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>"]
    C --> D["ウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>の宿主ゲノムへの組込み"]
    D --> E["E6によるp53抑制・E7によるRb抑制"]
    E --> F["上皮成熟障害と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aberrant cell type'>異型細胞</span>増殖"]
    F --> G["HSIL"]
    G --> H["基底膜を越えて浸潤癌"]

進展を助ける因子

• 喫煙
• 免疫抑制、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染
• 検診未受診
• 若年からの性的曝露や複数パートナーはHPV曝露機会と関連する
• 高経産high parity高経産（high parity）high parity（高経産）、長期経口避妊薬使用などは交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） を含む関連因子として報告される

💡 社会経済的背景Socio-economic Background 社会経済的背景（Socio-economic Background）Socio-economic Background（社会経済的背景） や性行動を患者の責任として扱わず、ワクチン、検診アクセス、禁煙、免疫状態の管理という介入可能な要素へ結びつける。

HPV感染の臨床的な見え方

HPV感染は、学習上は次のように整理できる。

低リスクHPVによる疣贅・呼吸器乳頭腫症 papillomatosis 乳頭腫症（papillomatosis） papillomatosis（乳頭腫症） と、高リスクHPVによる子宮頸部発癌を区別する。

子宮頸部上皮内病変

細胞診と組織診の対応

異型細胞aberrant cell type 異型細胞（aberrant cell type）aberrant cell type（異型細胞） は上皮の下層から全層へ拡大し、基底膜を破ると浸潤癌になる。

細胞診結果と組織診断は同義ではない。LSIL・HSILは細胞診/扁平上皮内病変の用語、CINは生検組織 biopsy specimen 生検組織（biopsy specimen） biopsy specimen（生検組織） の異型度である。

💡 CIN 2は「中間の重症度」ではなく、性質の違う病変の寄せ集めである。 ウイルス産生性で退縮しうる病変と、すでに進行したtransforming HSILが同じ枠に入っている。生検のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） はこの2つを分けうる：HPV E4陽性（産生性の指標）はLSILの41%からCIN 3の3%へ低下し、p16が上皮2/3以上に広がりE4陰性の生検では85%がLEEPLEEP（loop electrosurgical excision procedure）標本でもHSIL以上、p16が限局しE4陽性では65%であった。¹

ウイルス増殖と上皮像

• LSILでは感染細胞が上皮表層へ成熟しながらウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） を産生し、コイロサイトーシスkoilocytosis コイロサイトーシス（koilocytosis）koilocytosis（コイロサイトーシス） がみられる。
• HSILでは高リスクHPVのE6/E7発現が持続し、表層へ向かう正常成熟が失われる。
• 基底膜より上に限局する間は上皮内病変で、基底膜を越えた時点で微小浸潤癌となる。

診断

• CIN自体は通常無症状であり、HPV検査・細胞診の異常から発見される。
• コルポスコピーcolposcopy コルポスコピー（colposcopy）colposcopy（コルポスコピー） で移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） を観察し、最も疑わしい部位を生検する。
• 細胞診、HPV型、年齢、過去の検査歴、免疫状態を統合したリスクベース管理を行う。

⚠️ コルポスコピー下生検colposcopy-directed biopsy コルポスコピー下生検（colposcopy-directed biopsy）colposcopy-directed biopsy（コルポスコピー下生検） は「陰性なら安心」ではない。 IFCPC 2011用語でのコルポスコピー colposcopy コルポスコピー（colposcopy） colposcopy（コルポスコピー） の精度は閾値で入れ替わり、LSIL以上の検出では感度0.92・特異度0.51、HSIL以上では感度0.68・特異度0.93である²。細胞診HSILの297例でLEEPを基準にすると、コルポ下生検のHSIL+検出は感度87.8%・特異度59.3%・陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） 32.7%にとどまり、生検HSIL陰性の49例のうち67.3%がLEEP標本でHSIL以上（浸潤癌4例を含む）であった。不一致は50歳以上で増える。細胞診HSILに対して生検陰性を最終結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） としない。³

治療原則

• 切除療法は組織が得られ、浸潤の除外と切除断端 surgical margin 切除断端（surgical margin） surgical margin（切除断端） 評価ができる。
• レーザー・冷凍凝固cryotherapy 冷凍凝固（cryotherapy）cryotherapy（冷凍凝固） などの焼灼療法 ablation 焼灼療法（ablation） ablation（焼灼療法） は、病変全体と移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） が観察でき、浸潤・腺病変が疑われない選択例に限る。
• 妊娠中は不要な子宮頸管内掻爬 endocervical curettage, ECC 子宮頸管内掻爬（endocervical curettage, ECC） endocervical curettage, ECC（子宮頸管内掻爬） を避け、浸潤癌を疑わない限り前癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） を産後へ延期する。

💡 CIN 2の経過観察が成り立つのは若年に限られる。 パンチ生検punch biopsy パンチ生検（punch biopsy）punch biopsy（パンチ生検） CIN 2でも25〜40歳ではLEEP標本の24.9%にCIN 3+が潜在しており（微小浸潤癌1例を含む）、25歳未満の7.1%より有意に高い。HPV 16/18かつ細胞診正常、あるいはその他のhrHPVかつASC-US/LSILであれば危険度は低く、保存的管理conservative management 保存的管理（conservative management）conservative management（保存的管理） が現実的な選択肢となる。⁴

⚠️ 「HSILの少なくとも35%が10年以内に浸潤癌」という旧来の固定値は、対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・病理定義・治療の有無で大きく変わる。CIN 3は未治療で長期進展リスクが高い一方、CIN 1は退縮しやすいという方向性を押さえる。

まとめ

• hrHPVの一過性感染ではなく、移行帯transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） における持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） が子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の必要因子である。
• HPV DNADNA（deoxyribonucleic acid）組込みとE6/E7による腫瘍抑制蛋白 tumor suppressor protein 腫瘍抑制蛋白（tumor suppressor protein） tumor suppressor protein（腫瘍抑制蛋白） の阻害が、上皮成熟障害からHSIL・浸潤癌へつながる。
• LSIL/CIN 1は監視、HSIL/CIN 3は治療が基本であり、細胞診・組織診histology組織診（histology）histology（組織診）・患者背景を統合して管理する。
• CIN 2は退縮しうる病変と進行病変 progressive disease, PD 進行病変（progressive disease, PD） progressive disease, PD（進行病変） の混合であり、年齢・HPV型・細胞診で層別化する。コルポ下生検の陰性は浸潤の除外にならない。