進行性多巣性白質脳症

🧠 全体像：進行性多巣性白質脳症 progressive multifocal leukoencephalopathy, PML 進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML） progressive multifocal leukoencephalopathy, PML（進行性多巣性白質脳症） （PMLPML, progressive multifocal leukoencephalopathy）は「潜伏していたウイルスが、免疫監視immune surveillance 免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） という蓋が外れた瞬間だけ牙を剥く」という遅発性感染 slow infection 遅発性感染（slow infection） slow infection（遅発性感染） の典型例である。JCウイルスは小児期に不顕性感染 subclinical infection 不顕性感染（subclinical infection） subclinical infection（不顕性感染） し、成人の過半数で腎臓・B細胞・単球に無害に居座り続けるが、細胞性免疫（特に中枢神経へ侵入してウイルスを監視するCD8陽性T細胞 CD8-positive T cellCD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞））が破綻すると、感染B細胞・単球が血液脳関門を越えて中枢神経へウイルスを運び込み、乏突起膠細胞oligodendrocyte 乏突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（乏突起膠細胞） に溶解感染 lytic infection 溶解感染（lytic infection） lytic infection（溶解感染） して脱髄を起こす。基礎疾患はAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）・血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）・臓器移植に加え、近年はナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）など特定の生物学的製剤による医原性免疫不全の比重が増している。発熱も髄膜刺激徴候 meningeal signs 髄膜刺激徴候（meningeal signs） meningeal signs（髄膜刺激徴候） もない非対称・多巣性の局所症候が数週かけて進行し、画像は占拠効果 mass effect占拠効果（mass effect） mass effect（占拠効果）・造影増強に乏しい白質病変 white matter lesion 白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変） を示す。特異的抗ウイルス薬は存在せず、免疫機能immune function 免疫機能（immune function）immune function（免疫機能） の回復だけが唯一の治療手段 therapeutic tools 治療手段（therapeutic tools） therapeutic tools（治療手段） であり、その回復自体が免疫再構築炎症症候群 immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)） immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群） （IRISIRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome）という新たな課題を生む。

病態・発生機序

JCウイルスは飛沫 respiratory droplets飛沫（respiratory droplets） respiratory droplets（飛沫）・唾液を介して小児期に不顕性感染 subclinical infection 不顕性感染（subclinical infection） subclinical infection（不顕性感染） し、扁桃・リンパ球を経て一次ウイルス血症 primary viremia 一次ウイルス血症（primary viremia） primary viremia（一次ウイルス血症） で腎臓へ拡散したのち、免疫が健常であれば腎臓・B細胞・単球に無症状のまま潜伏する。強い細胞性免疫抑制が生じると再活性化し、感染B細胞・単球が「トロイの木馬」のように血液脳関門を通過して中枢神経へウイルスを持ち込むと考えられている。中枢神経に到達したウイルスは乏突起膠細胞oligodendrocyte 乏突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（乏突起膠細胞） （オリゴデンドロサイトoligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte）oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト））に溶解感染 lytic infection 溶解感染（lytic infection） lytic infection（溶解感染） し、感染細胞は核内封入体 intranuclear inclusion body 核内封入体（intranuclear inclusion body） intranuclear inclusion body（核内封入体） を伴って腫大したのち破壊され、髄鞘を失った軸索が多巣性・不規則な脱髄巣として残る。病巣lesion (focal) 病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣） 周囲では星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） （アストロサイト）が異型的で奇怪な核形態を示すことがあり、腫瘍性グリア細胞 neuroglia グリア細胞（neuroglia） neuroglia（グリア細胞） と誤認されうる点にも注意する。

flowchart TD
    A["小児期の不<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revealed'>顕性</span>初感染<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory droplets'>飛沫</span>・唾液）"] --> B["腎臓・B細胞・単球に潜伏<br>成人の50〜80%が抗体陽性"]
    B --> C{"細胞性免疫（特に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CD8-positive T cell'>CD8陽性T細胞</span>監視）の破綻"}
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematologic malignancy'>血液悪性腫瘍</span>・臓器移植<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='natalizumab'>ナタリズマブ</span>・リツキシマブ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mycophenolate mofetil'>ミコフェノール酸モフェチル</span>など"| D["JCウイルスの再活性化"]
    D --> E["感染B細胞・単球が<br>血液脳関門を越えてCNSへ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Trojan horse hypothesis'>トロイの木馬仮説</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>乏突起膠細胞</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lytic infection'>溶解感染</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intranuclear inclusion body'>核内封入体</span>を伴う細胞腫大→破壊"]
    G --> H["多巣性・不規則な脱髄<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cells'>星細胞</span>の異型変化"]
    H --> I["非対称性・亜急性の進行性局所症候"]

💡 「薬が効きすぎることそのものがリスクになる」という逆説 paradox逆説（paradox） paradox（逆説）。 ナタリズマブnatalizumab ナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ） は中枢神経へのリンパ球侵入を強力に遮断して多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） の病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） を抑えるが、これは同時にJCウイルスを監視する免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の侵入も止めてしまう。薬効そのものがPMLの原因になるという関係は、リツキシマブによるB細胞除去 B-cell depletion B細胞除去（B-cell depletion） B-cell depletion（B細胞除去） やミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil） mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） による細胞性免疫抑制にも共通する構図である。

基礎疾患とリスク層別化

⭐ ナタリズマブnatalizumab ナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ） 使用時のリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） は3つの軸で行う。 JCウイルス抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） （インデックス）が高いこと、投与期間が長いこと（特に2年以上）、免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） の使用歴があることの3条件が重なるほどPMLリスクが上昇する。抗体陰性でもウイルス曝露後に陽転 seroconversion 陽転（seroconversion） seroconversion（陽転） しうるため、定期的な抗体再検査を継続する（詳細は多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）・ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）を参照）。かつてはエファリズマブやフマル酸ジメチル dimethyl fumarate フマル酸ジメチル（dimethyl fumarate） dimethyl fumarate（フマル酸ジメチル） など他の免疫調節薬でもPMLが報告され、エファリズマブは市場から撤退した経緯がある。

臨床像

PMLは発熱も髄膜刺激徴候 meningeal signs 髄膜刺激徴候（meningeal signs） meningeal signs（髄膜刺激徴候） も欠く点が細菌性・ウイルス性の髄膜炎・脳炎と対照的である。数週間の経過で非対称・多巣性の局所神経症候 focal neurological signs 局所神経症候（focal neurological signs） focal neurological signs（局所神経症候） が進行性に出現・増悪する。

• 片麻痺hemiplegia片麻痺（hemiplegia）hemiplegia（片麻痺）などの運動麻痺 motor paralysis 運動麻痺（motor paralysis） motor paralysis（運動麻痺） （皮質脊髄路の脱髄による）
• 同名半盲homonymous hemianopia同名半盲（homonymous hemianopia）homonymous hemianopia（同名半盲）や皮質盲 cortical blindness 皮質盲（cortical blindness） cortical blindness（皮質盲） などの視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） （後頭葉occipital lobe後頭葉（occipital lobe）occipital lobe（後頭葉）・視放線optic radiation 視放線（optic radiation）optic radiation（視放線） の病変）
• 錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）を含む認知機能低下 cognitive decline認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下）・行動変化（前頭葉frontal lobe前頭葉（frontal lobe）frontal lobe（前頭葉）・広範白質病変 white matter lesion白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変））
• 歩行不安定gait imbalance歩行不安定（gait imbalance）gait imbalance（歩行不安定）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）
• 失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）、構音障害dysarthria 構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害） （優位半球dominant hemisphere 優位半球（dominant hemisphere）dominant hemisphere（優位半球） 病変）
• 発作（皮質下U線維subcortical U-fibers 皮質下U線維（subcortical U-fibers）subcortical U-fibers（皮質下U線維） に及ぶ病変で皮質が巻き込まれた例で生じうる）

⚠️ 症候は非対称かつ多巣性に組み合わさって出現するのが特徴で、単一の孤立病変を示唆する所見（片側の巣症状 focal signs 巣症状（focal signs） focal signs（巣症状） のみ）よりも、複数の機能系 functional systems 機能系（functional systems） functional systems（機能系） にまたがる進行性の脱落症候として気づかれることが多い。無治療では数週〜数か月で進行し、重度の障害や死に至りうる。

診断

MRIMRI（magnetic resonance imaging）はT2/FLAIRFLAIR（fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)）で高信号を示す白質病変 white matter lesion 白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変） で、皮質下U線維subcortical U-fibers 皮質下U線維（subcortical U-fibers）subcortical U-fibers（皮質下U線維） に及ぶ非対称・多巣性の分布を示す。古典像では占拠効果mass effect 占拠効果（mass effect）mass effect（占拠効果） や造影増強に乏しいことが最大の特徴で、これが造影リング病変を示すトキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）や原発性中枢神経リンパ腫 primary CNS lymphoma 原発性中枢神経リンパ腫（primary CNS lymphoma） primary CNS lymphoma（原発性中枢神経リンパ腫） との重要な鑑別点になる。免疫再構築炎症症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群） （IRIS）を合併すると、炎症反応の出現により造影増強や浮腫が新たに出現しうる。

確定診断は髄液JCウイルスDNADNA（deoxyribonucleic acid）のPCRPCR（polymerase chain reaction）を中心に行う。感度は改良されてきているが、陰性でもPMLを否定できない点が重要で、臨床的疑いが強ければ再検査や脳生検 brain biopsy 脳生検（brain biopsy） brain biopsy（脳生検） を検討する。脳生検brain biopsy 脳生検（brain biopsy）brain biopsy（脳生検） では乏突起膠細胞 oligodendrocyte 乏突起膠細胞（oligodendrocyte） oligodendrocyte（乏突起膠細胞） の核内封入体 intranuclear inclusion body核内封入体（intranuclear inclusion body） intranuclear inclusion body（核内封入体）、脱髄、異型星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） という組織像が確認できる。

治療

PMLに特異的に有効な抗ウイルス薬は存在しない。 シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）、メフロキンmefloquineメフロキン（mefloquine）mefloquine（メフロキン）、ミルタザピンmirtazapine ミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン） など過去に試みられた薬剤は、いずれも対照試験で有効性が確立しておらず、現行の標準治療には位置づけられていない。治療の中心は原因を問わず免疫機能immune function 免疫機能（immune function）immune function（免疫機能） の回復である。

• AIDSが背景の場合：抗レトロウイルス療法 antiretroviral therapy, ART 抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART） antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法） （ART）を速やかに開始・継続する。クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） のようにIRISを懸念してART開始を数週間遅らせる方針はPMLには適用せず、未治療のPMLの予後不良を踏まえて早期に開始する。
• 医原性の場合：原因薬を直ちに中止する。ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）では血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） や免疫吸着 immunoadsorption 免疫吸着（immunoadsorption） immunoadsorption（免疫吸着） によって薬剤のクリアランスを早め、免疫監視immune surveillance 免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） の回復を早期化することがある。

⚠️ 免疫再構築炎症症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群） （IRIS）：免疫が急速に回復する過程で、既存の脱髄病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） に対する炎症反応が顕在化し、一時的に神経症候が悪化しうる。画像では新たな造影増強や浮腫として現れることがあり、症候性・重症のIRIS-PMLでは副腎皮質ステロイドの投与が検討されるが、免疫回復immune recovery 免疫回復（immune recovery）immune recovery（免疫回復） そのものを止めない範囲での個別対応が原則である。

鑑別

• 多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）：ナタリズマブ natalizumab ナタリズマブ（natalizumab） natalizumab（ナタリズマブ） 投与中の患者に新規白質病変 white matter lesion 白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変） が出現した場合、MS再発・偽再発と医原性PMLの鑑別が臨床上の大きな課題になる。造影増強の有無、病変分布、JCウイルス抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） とPCRを統合して判断する。
• トキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）：AIDS患者の多発病変として代表的な鑑別。造影リング病変・占拠効果mass effect 占拠効果（mass effect）mass effect（占拠効果） を伴う点がPMLと対照的。
• 自己免疫性脳炎autoimmune encephalitis自己免疫性脳炎（autoimmune encephalitis）autoimmune encephalitis（自己免疫性脳炎）：亜急性の認知・行動変化を呈する点で類似するが、感染を除外したうえで抗体結果を待たず免疫療法を開始する対応が異なる。免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） （リツキシマブなど）で治療されている患者では、原疾患の増悪とPML新規発症の双方を考慮する必要がある。
• ウイルス性脳炎viral encephalitisウイルス性脳炎（viral encephalitis）viral encephalitis（ウイルス性脳炎）：発熱・髄膜刺激徴候meningeal signs 髄膜刺激徴候（meningeal signs）meningeal signs（髄膜刺激徴候） を伴い急性〜亜急性に進行する点でPMLと対比される。PMLは炎症所見に乏しい「非従来型non-conventional 非従来型（non-conventional）non-conventional（非従来型） に近い」経過を取る従来型遅発性ウイルス感染 conventional slow virus infections 従来型遅発性ウイルス感染（conventional slow virus infections） conventional slow virus infections（従来型遅発性ウイルス感染） である。

まとめ

• PMLはJCウイルスの再活性化により乏突起膠細胞 oligodendrocyte 乏突起膠細胞（oligodendrocyte） oligodendrocyte（乏突起膠細胞） が溶解感染 lytic infection 溶解感染（lytic infection） lytic infection（溶解感染） し、多巣性・不規則な脱髄を起こす遅発性ウイルス感染である。
• 基礎疾患はAIDS、血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）、臓器移植に加え、ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）・リツキシマブ・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） など免疫抑制薬 immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬）・生物学的製剤による医原性免疫不全が重要で、特にナタリズマブ natalizumab ナタリズマブ（natalizumab） natalizumab（ナタリズマブ） はJCウイルス抗体価 antibody titer抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価）・投与期間・免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） 使用歴でリスクを層別化する。
• 臨床像は発熱・髄膜刺激徴候meningeal signs 髄膜刺激徴候（meningeal signs）meningeal signs（髄膜刺激徴候） を欠く非対称・多巣性の局所症候（片麻痺hemiplegia片麻痺（hemiplegia）hemiplegia（片麻痺）、視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害）、認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）、運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） など）が数週かけて進行する。
• 画像は皮質下U線維 subcortical U-fibers 皮質下U線維（subcortical U-fibers） subcortical U-fibers（皮質下U線維） に及ぶ白質病変 white matter lesion 白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変） で占拠効果 mass effect占拠効果（mass effect） mass effect（占拠効果）・造影増強に乏しく、髄液JCウイルスPCRで確定するが陰性でも否定できない。
• 特異的抗ウイルス薬はなく、治療はART開始や原因薬中止による免疫機能 immune function 免疫機能（immune function） immune function（免疫機能） の回復が中心。免疫再構築炎症症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築炎症症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築炎症症候群） （IRIS）による一時的な悪化に注意する。
• 多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） の再発、トキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）、自己免疫性脳炎autoimmune encephalitis自己免疫性脳炎（autoimmune encephalitis）autoimmune encephalitis（自己免疫性脳炎）、ウイルス性脳炎viral encephalitis ウイルス性脳炎（viral encephalitis）viral encephalitis（ウイルス性脳炎） との鑑別が診療上重要になる。