増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第II部）

🧠 Part Iの増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） （受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） -Ras-MAPK、PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-AKT-mTOR）が「アクセルを踏みっぱなしにする」機構なら、Part IIは「ブレーキ（アポトーシス）を壊し」「新しい道路（血管新生）を作らせ」「境界線borderline; boundary 境界線（borderline; boundary）borderline; boundary（境界線） を突破させる」という、増殖以外の3つのがんの必須能力を扱う。 アポトーシス抵抗性・血管新生・浸潤/転移は独立した現象ではなく、しばしば同じ上流因子（HIF-1、Aktなど）で統合的に駆動される。どの能力にも「止める薬」があるが、実用化できた標的とできなかった標的がある。

アポトーシス回避

アポトーシス抵抗性は初期の腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） だけでなく、化学療法抵抗性chemotherapy resistance化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性）にも直結する。がん細胞はミトコンドリア外膜 mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane） mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） 透過化（MOMP。内因性アポトーシスの決定的段階 decisive step決定的段階（decisive step） decisive step（決定的段階））への抵抗性をしばしば獲得する。

BCL-2ファミリー：外膜に穴を開けるかどうかの決定

flowchart TD
  S["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>損傷・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>の欠乏・化学療法などのストレス"]
  S --> B3["BH3のみをもつタンパク（BIM・BID・PUMA・NOXAなど）が増える・活性化する"]
  B3 --> N["抗アポトーシスタンパク（BCL-2・BCL-xL・MCL-1）を中和"]
  B3 --> BX["BAX・BAKが解放されて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomerization'>オリゴマー化</span>"]
  N --> BX
  BX --> M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>透過化（MOMP）"]
  M --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>cが細胞質へ放出"]
  C --> AP["APAF-1と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosome'>アポトソーム</span>を作り、カスパーゼ-9を活性化"]
  AP --> C3["実行カスパーゼ（カスパーゼ-3・-7）→ アポトーシス"]

⭐ BCL-2阻害薬＝「BH3のまねをする薬」。 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）ではt(14;18)転座でBCL-2が過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） し、慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の細胞もBCL-2に生存を頼る。ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）はBCL-2のBH3結合溝に入り、捕まっていたBIMなどを放してアポトーシスを起こす。⚠️ 効きすぎると大量の腫瘍細胞が一度に壊れて腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）を起こすため、少量から段階的に増量する。

ヘキソキナーゼ-VDAC相互作用

ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） IIは解糖の第一段階の酵素だが、ミトコンドリア外膜mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane）mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） の電位依存性 voltage-gated 電位依存性（voltage-gated） voltage-gated（電位依存性） 陰イオン anion 陰イオン（anion） anion（陰イオン） チャネル（VDAC）に結合すると、代謝とアポトーシス制御を同時に担う。

flowchart TD
  GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>II（外膜のVDACに結合）<br>ミトコンドリアで作られたATP → ADP"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span><br>（解糖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>へ）"]

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>シグナル・Akt活性化・代謝再プログラム"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>IIの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>への会合促進"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>IIがVDACと強固に結合"]
  C --> D["ミトコンドリア産生ATPを解糖の第一段階に直接回す（効率的利用）"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermembrane space'>膜間腔</span>タンパクの放出が抑えられ、ミトコンドリア性アポトーシスの感受性が低下"]

⭐ 同じヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ） II–VDAC結合が「代謝効率」と「アポトーシス抵抗性」を結びつける。 ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） IIは外膜のVDACとの相互作用でミトコンドリアに結合し、膜間腔intermembrane space 膜間腔（intermembrane space）intermembrane space（膜間腔） タンパクの放出を抑えてアポトーシスを阻害する。こうして解糖とミトコンドリアでのアポトーシス制御が1つの結合で統合される。¹ Aktはミトコンドリア結合型ヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ） の活性を高め、Aktの抗アポトーシス作用にはヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ） によるグルコースリン酸化の段階が必要とされる²。ただしAktはこの会合を促す上流経路の1つであり、機構全体をAktだけで説明することはできない。

OXPHOS障害とアポトーシス抵抗性

酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） （OXPHOS）やミトコンドリア機能の異常は、状況によって内因性アポトーシス感受性を変化させうる。ただし、多くの腫瘍は機能的なミトコンドリアとOXPHOSを保持しており、呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） 阻害細胞やmtDNA欠損細胞で得られた結果を腫瘍一般へ外挿することはできない。

免疫監視の回避

腫瘍の代謝的微小環境 metabolic microenvironment 代謝的微小環境（metabolic microenvironment） metabolic microenvironment（代謝的微小環境） そのものが、抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） のエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） （細胞傷害性Tリンパ球 T lymphocyte Tリンパ球（T lymphocyte） T lymphocyte（Tリンパ球） CTLCTL（cytotoxic T lymphocyte）、NK細胞）の機能を抑制する。乳酸の生成と排出の反応は腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）で扱う。

⚠️ 腫瘍微小環境tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境） の乳酸は「代謝老廃物metabolic waste product代謝老廃物（metabolic waste product）metabolic waste product（代謝老廃物）」ではなく免疫調節因子でもある。 乳酸蓄積と酸性化はCD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） やNK細胞の増殖・サイトカイン産生・細胞傷害活性cytotoxic activity 細胞傷害活性（cytotoxic activity）cytotoxic activity（細胞傷害活性） を抑えうる一方、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） （Treg）や骨髄由来抑制細胞 myeloid-derived suppressor cell (MDSC) 骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)） myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞） （MDSC）を支持し、免疫抑制性の微小環境形成に寄与する。³

血管新生

血管新生の分子的基盤（内皮先端細胞endothelial tip cell 内皮先端細胞（endothelial tip cell）endothelial tip cell（内皮先端細胞） の選択、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）、VHLVHL（von Hippel-Lindau）/HIFHIF（hypoxia-inducible factor）軸、アンジオスタチンangiostatin アンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン） などの内因性阻害因子 endogenous inhibitor内因性阻害因子（endogenous inhibitor） endogenous inhibitor（内因性阻害因子））は細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM)細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス）で詳述した。ここでは低酸素またはVHL機能喪失→HIF-1/HIF-2→VEGFという軸が、がんの増殖シグナル proliferative signal増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル）・代謝改変（腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）参照）と統合されている点が核心。

⭐ VHL–HIF軸は代謝適応 metabolic adaptation 代謝適応（metabolic adaptation） metabolic adaptation（代謝適応） と血管新生を結ぶ重要な分子ハブ molecular hub 分子ハブ（molecular hub） molecular hub（分子ハブ） である。 VHL機能喪失ではHIF-αが恒常的に安定化し、VEGFを介する血管新生や代謝遺伝子の発現変化が生じる。淡明細胞型clear cell type淡明細胞型（clear cell type）clear cell type（淡明細胞型）腎細胞がんの多くでVHLが不活化しており、VHL-HIF-VEGF/VEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）経路が転移性腎細胞がんの治療標的となってきた。抗VEGFR療法が標準治療となったのち、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） との併用も用いられるようになった。⁴ 効果や耐性は腫瘍型と微小環境に依存する。

血管新生を止める薬：どの段階を狙うか

💡 VHL病ではHIF-2αそのものを止められるようになった。 von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau diseasevon Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病）に伴う腎細胞がんを対象とした第2相試験で、HIF-2α阻害薬ベルズチファン belzutifan ベルズチファン（belzutifan） belzutifan（ベルズチファン） の客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） は49%だった。最も多い有害事象は貧血（90%）だった。⁵ 貧血が多いのは、腎でエリスロポエチン erythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO） erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） の産生を担う転写因子もHIF-2だからである。

⚠️ 抗VEGF療法anti-VEGF therapy 抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法） は正常な血管の維持も妨げる。 高血圧・タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）・出血・創傷治癒遅延・消化管穿孔などが代表的な副作用で、手術の前後では投与時期の調整が要る。

浸潤と転移

腫瘍細胞がECMECM（extracellular matrix）バリアを突破して浸潤・転移するには、MMPMMP（matrix metalloproteinase）による基質分解が中心的役割を果たす（細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM)細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス）のMMP/TIMPTIMP（tissue inhibitor of metalloproteinases）システム参照）。

• 膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型）MT1-MMPは浸潤する腫瘍細胞の先導端leading edge先導端（leading edge）leading edge（先導端）に局在し、I〜III型コラーゲン type III collagen III型コラーゲン（type III collagen） type III collagen（III型コラーゲン） などの基質を直接分解する。
• MT1-MMPは細胞表面でTIMP-2と協働してproMMP-2を活性化し、IV型コラーゲンtype IV collagen IV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン） を含む基底膜成分の分解にも寄与する。⁶
• こうした細胞表面に局在した分解系により、腫瘍細胞はECM内に浸潤経路を形成する。

⚠️ MMPは「重要なのに薬にできなかった」標的の代表例。 1990年代〜2000年代初めに試された広域の合成MMP阻害薬は、有望な前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） データにもかかわらず、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） の減少も全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） の改善も示せず、予期しない重い副作用も生じた。抗腫瘍的に働くMMPまでまとめて阻害したこと、MMPが働く早期ではなく進行例で試験したことが理由とされる。⁷ MT1-MMPを狙う介入も、オフターゲット作用off-target effect オフターゲット作用（off-target effect）off-target effect（オフターゲット作用） のためまだ実用化されていない。⁶

💡 転移は「増殖」「生存」「血管新生」「浸潤」の4能力が時間的・空間的に連携して初めて完結する。 原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） で増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） （前稿）とアポトーシス回避 Evading apoptosis アポトーシス回避（Evading apoptosis） Evading apoptosis（アポトーシス回避） （本稿）を獲得した腫瘍細胞が、血管新生（新しい血液供給 blood supply血液供給（blood supply） blood supply（血液供給））とMMP介在浸潤（ECMバリアの突破）を経て初めて、転移という最終段階に到達する——がんの各「ハルマークhallmarkハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク）」は独立ではなく、共通の分子ハブ molecular hub 分子ハブ（molecular hub） molecular hub（分子ハブ） （Akt、HIF-1など）でリンクした連鎖である。

まとめ

• ミトコンドリア外膜mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane）mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） 透過化はBCL-2ファミリーの力関係で決まり、BH3のみタンパクがBCL-2などを中和するとBAX・BAKが孔を開ける。BCL-2阻害薬ベネトクラクス venetoclax ベネトクラクス（venetoclax） venetoclax（ベネトクラクス） はBH3のまねをしてアポトーシスを起こし、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）に注意して段階的に増量する。
• ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） II–VDAC結合は代謝効率化とミトコンドリア性アポトーシス抵抗性を結びつけ、Aktはその上流経路の1つである。
• OXPHOS障害は特定の実験系でアポトーシス抵抗性に寄与するが、腫瘍一般の必須機序ではない。
• 腫瘍微小環境tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境） の乳酸はCD8陽性T細胞 CD8-positive T cellCD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞）・NK細胞を抑制し、Treg・MDSCを支持しうる。
• VHL–HIF-1/HIF-2軸は血管新生と代謝改変（腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝））を結びつける重要な分子ハブ molecular hub 分子ハブ（molecular hub） molecular hub（分子ハブ） である。HIF-2α（ベルズチファンbelzutifanベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン））、VEGF-A（ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ））、VEGFR2（ラムシルマブramucirumabラムシルマブ（ramucirumab）ramucirumab（ラムシルマブ））、受容体キナーゼ（スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） など）の各段階に薬がある。
• MMP（特にMT1-MMP）が浸潤先導端 leading edge 先導端（leading edge） leading edge（先導端） でECMを分解し転移を可能にするが、MMP阻害薬は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で失敗した。増殖・生存・血管新生・浸潤の各能力は共通の分子ハブ molecular hub 分子ハブ（molecular hub） molecular hub（分子ハブ） で連鎖している。