生化学 · 14/1

細胞外マトリックス

Extracellular matrix — S II

疾患: ムコ多糖症ムコ多糖症IVB型

🧠 細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス）は「作っては壊す、動的な足場 scaffold足場（scaffold） scaffold（足場）」として読む。不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold 不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）に、可溶性の接着糖タンパク soluble adhesive glycoprotein接着糖タンパク（soluble adhesive glycoprotein） soluble adhesive glycoprotein（接着糖タンパク）・プロテオグリカンproteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）が結合した構造体が、MMP（分解）とTIMP（阻害）のバランスで絶えずリモデリングされる。コラーゲンは細胞内で水酸化・糖鎖付加glycosylation 糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）を受けて三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）になり、細胞外で切断・架橋されて初めて強い線維になる。この「作る・壊す」の仕組みが、正常な創傷治癒では秩序立って働き、腫瘍の浸潤・転移・血管新生では乗っ取られる、という共通言語で理解する。

ECMの2つの構造

構造	特徴
基底膜	上皮細胞・中皮mesothelium中皮（mesothelium）mesothelium（中皮）・筋細胞・脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）などに隣接する凝縮したマトリックス層。主にIV型コラーゲン type IV collagenIV型コラーゲン（type IV collagen） type IV collagen（IV型コラーゲン）
間質マトリックスinterstitial matrix間質マトリックス（interstitial matrix）interstitial matrix（間質マトリックス）	結合組織の主要な性質を決める、空間を埋める多様な構造

両者とも不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）に、可溶性の接着糖タンパク soluble adhesive glycoprotein接着糖タンパク（soluble adhesive glycoprotein） soluble adhesive glycoprotein（接着糖タンパク）・プロテオグリカンproteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）が結合した構造。細胞との相互作用は主にインテグリンintegrinインテグリン（integrin）integrin（インテグリン）などの細胞-マトリックス受容体 cell-matrix receptor マトリックス受容体（cell-matrix receptor） cell-matrix receptor（マトリックス受容体）を介する。

コラーゲン

大半が右巻きの三重らせん triple helix三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）で、3本のコラーゲンα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖）（それぞれは左巻きのポリプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） II型様らせん）から構成される。各鎖は3残基ごとにグリシン（側鎖が小さく三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）中心に収まる）を含む(Gly-X-Y)反復をもつ。¹

プロリンProプロリン（Pro）Pro（プロリン）・ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）（Hyp）が約20%を占め、ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）の水酸基 hydroxyl group 水酸基（hydroxyl group） hydroxyl group（水酸基）が水素結合で三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）を安定化する（タンパク質の四次構造 quaternary structure 四次構造（quaternary structure） quaternary structure（四次構造）と翻訳後修飾 post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification） post-translational modification（翻訳後修飾）参照）。
リジンLysリジン（Lys）Lys（リジン）・ヒドロキシリジンhydroxylysine (Hyl) ヒドロキシリジン（hydroxylysine (Hyl)）hydroxylysine (Hyl)（ヒドロキシリジン）（Hyl）は架橋形成 cross-link formation 架橋形成（cross-link formation） cross-link formation（架橋形成）に関与し、ヒドロキシリジンhydroxylysine (Hyl) ヒドロキシリジン（hydroxylysine (Hyl)）hydroxylysine (Hyl)（ヒドロキシリジン）は酵素による糖鎖付加glycosylation 糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）（O-グリコシル化O-glycosylation O-グリコシル化（O-glycosylation）O-glycosylation（O-グリコシル化）：ガラクトース galactoseガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース）、グルコシルガラクトース galactoseガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース））の部位にもなる（付加の程度は組織型・加齢で変化）。これは非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的）な糖化glycation糖化（glycation）glycation（糖化）（グルコースが結合して終末糖化産物 advanced glycation end products (AGEs) 終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)） advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物）になる反応。加齢・糖尿病でコラーゲンを硬くする）とは別の反応である。
合成は分泌経路 secretory pathway 分泌経路（secretory pathway） secretory pathway（分泌経路）に沿って進み、共翻訳co-translational共翻訳（co-translational）co-translational（共翻訳）・翻訳後修飾post-translational modification 翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）＋小胞体での三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）形成の後、プロコラーゲンprocollagen プロコラーゲン（procollagen）procollagen（プロコラーゲン）として分泌されてから超分子構造を形成する。

コラーゲンの合成と成熟：細胞内から細胞外へ

flowchart TD
  subgraph ER["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rough endoplasmic reticulum (rER)'>粗面小胞体</span>の内腔"]
    PRO["プロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha chain'>α鎖</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proline residue'>プロリン残基</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolyl'>プロリル</span>4-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylase'>ヒドロキシラーゼ</span><br>O₂ ＋ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span> ＋ CO₂<br>Fe²⁺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>（ビタミンC）"| HYP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='4-hydroxyproline'>4-ヒドロキシプロリン</span>残基"]
    LYS["プロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha chain'>α鎖</span>のリジン残基"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysyl'>リシル</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylase'>ヒドロキシラーゼ</span><br>O₂ ＋ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span> ＋ CO₂<br>Fe²⁺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>（ビタミンC）"| HYL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylysine (Hyl)'>ヒドロキシリジン</span>残基"]
    HYL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactosyltransferase'>ガラクトシルトランスフェラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-galactose'>UDP-ガラクトース</span> → UDP"| GAL["ガラクトシル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylysine (Hyl)'>ヒドロキシリジン</span>"]
    GAL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucosyltransferase'>グルコシルトランスフェラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucose'>UDP-グルコース</span> → UDP"| GG["グルコシルガラクトシル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylysine (Hyl)'>ヒドロキシリジン</span>"]
    HYP -->|"同じ鎖の上で並行して進む修飾"| CH["修飾を受けたプロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha chain'>α鎖</span>3本"]
    GG -->|"同じ鎖の上で並行して進む修飾"| CH
    CH -->|"C-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>どうしが会合し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein disulfide isomerase (PDI)'>タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ</span><br>C末端からN末端へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triple helix'>三重らせん</span>化"| PC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen'>プロコラーゲン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triple helix'>三重らせん</span>）"]
  end
  subgraph EXC["細胞外（分泌後）"]
    PC2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen'>プロコラーゲン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen'>プロコラーゲン</span>N-プロテイナーゼ（ADAMTS2）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen'>プロコラーゲン</span>C-プロテイナーゼ（BMP-1）"| TC["コラーゲン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tropocollagen'>トロポコラーゲン</span>）"]
    TC -->|"自発的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-assembly'>自己会合</span><br>隣接分子と234残基ずつずれて並ぶ"| FIB["コラーゲン細線維<br>（67 nm周期）"]
    TL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telopeptide'>テロペプチド</span>のリジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylysine (Hyl)'>ヒドロキシリジン</span>残基"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysyl oxidase'>リシルオキシダーゼ</span><br>Cu²⁺・O₂ → H₂O₂ ＋ NH₃"| ALD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allysine'>アリシン</span>・ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allysine'>アリシン</span><br>（アルデヒド）"]
    ALD -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span><br>隣接分子のLys・Hylとシッフ塩基形成"| XL2["2価架橋"]
    XL2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span><br>近傍のLys・Hyl・Hisと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| XL3["3価架橋<br>（ピリジノリンなど）"]
  end
  PC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>を経て分泌"| PC2

💡 なぜビタミンCが要るのか。 プロリルprolyl プロリル（prolyl）prolyl（プロリル） 4-ヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ）とリシル lysyl リシル（lysyl） lysyl（リシル）ヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ）は、α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate）alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸）を共基質 cosubstrate 共基質（cosubstrate） cosubstrate（共基質）とするFe²⁺依存性ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ）である。反応の合間に活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心）の鉄がFe³⁺へ酸化されてしまうことがあり、それをFe²⁺に戻す還元剤がアスコルビン酸 ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)） ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸）である。水酸化が足りないとヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）が減り、三重らせんtriple helix 三重らせん（triple helix）triple helix（三重らせん）が体温で安定に保てず、分泌も線維形成 fibrogenesis 線維形成（fibrogenesis） fibrogenesis（線維形成）も損なわれる。

障害される段階	原因	疾患
プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）・リジンの水酸化	ビタミンC欠乏	壊血病scurvy壊血病（scurvy）scurvy（壊血病）（歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）、毛包周囲出血perifollicular hemorrhage毛包周囲出血（perifollicular hemorrhage）perifollicular hemorrhage（毛包周囲出血）、創傷治癒の遅れ）
三重らせんtriple helix 三重らせん（triple helix）triple helix（三重らせん）の構造	I型コラーゲン遺伝子（COL1A1・COL1A2）の変異。Gly置換は三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）の中心を乱す	骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）
基底膜の網目 fishnet網目（fishnet） fishnet（網目）	IV型コラーゲンtype IV collagen IV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン）遺伝子（COL4A3・COL4A4・COL4A5）の変異	Alport症候群Alport syndromeAlport症候群（Alport syndrome）Alport syndrome（Alport症候群）
プロペプチドpropeptide プロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）切断・コラーゲン各型	ADAMTS2欠損（N-プロペプチド propeptide プロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド）が残る）、V型・III型コラーゲンtype III collagen III型コラーゲン（type III collagen）type III collagen（III型コラーゲン）遺伝子の変異など	Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）（病型ごとに原因が異なる）
リシルオキシダーゼlysyl oxidase リシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）の架橋	銅copper 銅（copper）copper（銅）輸送体ATP7Aの異常で銅 copper 銅（copper） copper（銅）依存性酵素が働かない	Menkes病

コラーゲンの分類（20以上の遺伝的に異なる型）

分類	型	特徴
線維形成性fibril-forming線維形成性（fibril-forming）fibril-forming（線維形成性）	I, II, III, V, XIなど	分泌後に自己会合 self-assembly 自己会合（self-assembly） self-assembly（自己会合）し線維を形成
網目形成性network-forming網目形成性（network-forming）network-forming（網目形成性）	IV, VIII, X	IV型＝基底膜の主成分 main component主成分（main component） main component（主成分）
線維会合性（FACIT）	IX, XII, XIV, XVIなど	三重らせんtriple helix 三重らせん（triple helix）triple helix（三重らせん）が途中で途切れる領域をもち、線維表面に結合して超分子構造を組織特異的に修飾
その他	VI（数珠状beaded (moniliform, string-of-beads pattern) 数珠状（beaded (moniliform, string-of-beads pattern)）beaded (moniliform, string-of-beads pattern)（数珠状）線維）、VII（係留線維anchoring fibrils係留線維（anchoring fibrils）anchoring fibrils（係留線維））、膜貫通型transmembrane膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型）、マルチプレキシンなど	型により異なる超分子構造を形成

線維形成コラーゲンの自己組織化

プロコラーゲン前駆体procollagen precursor プロコラーゲン前駆体（procollagen precursor）procollagen precursor（プロコラーゲン前駆体）はN・C両末端に、テロペプチドtelopeptideテロペプチド（telopeptide）telopeptide（テロペプチド）・プロペプチドpropeptide プロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）と呼ばれる非らせん領域をもつ。分泌後、特異的なN・Cペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ）（上図のN-プロテイナーゼ・C-プロテイナーゼ）がプロペプチド propeptide プロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド）を切断し、露出したテロペプチド telopeptide テロペプチド（telopeptide） telopeptide（テロペプチド）が軸方向の配列を導く。

⭐ 67 nmの周期構造 periodic structure 周期構造（periodic structure） periodic structure（周期構造）は「ずらして積む」ことで生まれる。 コラーゲン単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体）（長さ300 nm、直径1.4 nm）は自発的に、隣接分子と234アミノ酸分ずらして配列し、静電・疎水相互作用を最適化しながら67 nm周期の反復構造 repeating structure 反復構造（repeating structure） repeating structure（反復構造）を作る。リシルオキシダーゼlysyl oxidaseリシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）が非らせん領域のLys・Hylのε-アミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基）を酸化してアルデヒド基 aldehyde group アルデヒド基（aldehyde group） aldehyde group（アルデヒド基）を生成し、これが隣接分子のらせん領域のLys/Hyl側鎖とシッフ塩基を形成——この2価架橋がさらに近傍のLys/Hyl/Hisと縮合 condensation 縮合（condensation） condensation（縮合）し3価架橋になる（タンパク質の四次構造 quaternary structure 四次構造（quaternary structure） quaternary structure（四次構造）と翻訳後修飾 post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification） post-translational modification（翻訳後修飾）のリシルオキシダーゼ lysyl oxidase リシルオキシダーゼ（lysyl oxidase） lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）反応と同じ機構）。線維形成fibrogenesis 線維形成（fibrogenesis）fibrogenesis（線維形成）コラーゲンはせん断 shearせん断（shear） shear（せん断）・張力・圧力に抵抗する組織（腱・骨・軟骨・皮膚）に典型的である。

プロテオグリカン

コアタンパクcore protein コアタンパク（core protein）core protein（コアタンパク）にグリコサミノグリカン glycosaminoglycan (GAG) グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)） glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）鎖が翻訳後付加 post-translational addition 翻訳後付加（post-translational addition） post-translational addition（翻訳後付加）された構造。グリコサミノグリカンglycosaminoglycan (GAG) グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)）glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）鎖は反復二糖単位 repeating disaccharide unit 反復二糖単位（repeating disaccharide unit） repeating disaccharide unit（反復二糖単位）からなり、硫酸基とカルボキシ基の負電荷で大量の水と陽イオン cation 陽イオン（cation） cation（陽イオン）を引き寄せ、圧縮compaction 圧縮（compaction）compaction（圧縮）に抵抗するゲルを作る。

グリコサミノグリカンglycosaminoglycan (GAG)グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)）glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）	反復二糖 disaccharide二糖（disaccharide） disaccharide（二糖）	特徴
コンドロイチン硫酸chondroitin sulfate コンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate）chondroitin sulfate（コンドロイチン硫酸）（A, C）	グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸） -N-アセチルガラクトサミン N-acetylgalactosamineN-アセチルガラクトサミン（N-acetylgalactosamine） N-acetylgalactosamine（N-アセチルガラクトサミン）	C4硫酸化 sulfation 硫酸化（sulfation） sulfation（硫酸化）（A型）またはC6硫酸化 sulfation 硫酸化（sulfation） sulfation（硫酸化）（C型）
デルマタン硫酸dermatan sulfate デルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）（コンドロイチン硫酸chondroitin sulfate コンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate）chondroitin sulfate（コンドロイチン硫酸） B）	イズロン酸iduronic acid イズロン酸（iduronic acid）iduronic acid（イズロン酸） -N-アセチルガラクトサミン N-acetylgalactosamineN-アセチルガラクトサミン（N-acetylgalactosamine） N-acetylgalactosamine（N-アセチルガラクトサミン）	イズロン酸iduronic acid イズロン酸（iduronic acid）iduronic acid（イズロン酸）を1つ以上含む（グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）のエピマー化 epimerization エピマー化（epimerization） epimerization（エピマー化）産物）
ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）	グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸） -N-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）	グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）がイズロン酸 iduronic acid イズロン酸（iduronic acid） iduronic acid（イズロン酸）にエピマー化 epimerizationエピマー化（epimerization） epimerization（エピマー化）、両糖とも硫酸化 sulfation 硫酸化（sulfation） sulfation（硫酸化）されうる
ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）	ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） -N-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）	ウロン酸を含まない
ヒアルロン酸hyaluronic acidヒアルロン酸（hyaluronic acid）hyaluronic acid（ヒアルロン酸）	グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸） -N-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）	硫酸化sulfation 硫酸化（sulfation）sulfation（硫酸化）されず、コアタンパクcore protein コアタンパク（core protein）core protein（コアタンパク）に共有結合しない（プロテオグリカンproteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）を作らない）。細胞膜の合成酵素が細胞外へ直接伸ばす

マトリックスメタロプロテアーゼ

MMPはヒトに複数存在する亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛）依存性エンドペプチダーゼ endopeptidase エンドペプチダーゼ（endopeptidase） endopeptidase（エンドペプチダーゼ）ファミリーで、ドメイン構造domain structure ドメイン構造（domain structure）domain structure（ドメイン構造）と局在により複数のサブグループへ分かれ、その一部は膜結合型 membrane-bound 膜結合型（membrane-bound） membrane-bound（膜結合型）である。集合的にコラーゲン・変性コラーゲンdegenerated collagen変性コラーゲン（degenerated collagen）degenerated collagen（変性コラーゲン）・ラミニンlamininラミニン（laminin）laminin（ラミニン）・細胞接着分子cell adhesion molecule細胞接着分子（cell adhesion molecule）cell adhesion molecule（細胞接着分子）・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・成長因子受容体growth factor receptor 成長因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（成長因子受容体）を分解し、細胞シグナルcell signaling 細胞シグナル（cell signaling）cell signaling（細胞シグナル）にも直接影響する。

活性化のカスケード

不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）のproMMPでは、プロペプチドpropeptide プロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）のCys残基のチオール基 thiol group チオール基（thiol group） thiol group（チオール基）が触媒中心 catalytic center 触媒中心（catalytic center） catalytic center（触媒中心）のZn²⁺に配位 coordinate 配位（coordinate） coordinate（配位）して活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位）をふさいでいる（「システインスイッチ」）。

flowchart TD
  PM["proMMP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>のCysがZn²⁺に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coordinate'>配位</span>"] -->|"①部分的活性化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>コンフォメーション変化</span>（実験試薬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organic mercury'>有機水銀</span>化合物APMAなど）<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine protease'>セリンプロテアーゼ</span>（フリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>）による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limited proteolysis'>限定分解</span>"| IM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate type (intermediate-acting)'>中間型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span><br>（Cys-Zn²⁺結合が外れる）"]
  IM -->|"②完全活性化<br>自己触媒的切断または他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>完全除去"| AM["活性型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span>"]
  P2["proMMP-2"] -->|"細胞表面のMT1-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span>–TIMP-2–proMMP-2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>上で<br>隣接するTIMP-2非結合のMT1-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matrix metalloproteinase'>MMP</span>が切断"| I2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate type (intermediate-acting)'>中間型</span>MMP-2"]
  I2 -->|"自己触媒的切断<br>残りの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>を除去"| A2["活性型MMP-2"]

⭐ MMP活性化は凝固・線溶系fibrinolytic system 線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）のカスケード様タンパク分解 cascade-like proteolysis カスケード様タンパク分解（cascade-like proteolysis） cascade-like proteolysis（カスケード様タンパク分解）に酷似する。 Cys-Zn²⁺相互作用の破壊→プロペプチド propeptide プロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド）除去という2段階活性化の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想）は、プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） →トロンビンやプラスミノゲン plasminogen プラスミノゲン（plasminogen） plasminogen（プラスミノゲン） →プラスミン plasmin プラスミン（plasmin） plasmin（プラスミン）の活性化様式（血液凝固の概要、線溶参照）と構造的に類似している——生体はタンパク質分解酵素 Proteolytic enzyme タンパク質分解酵素（Proteolytic enzyme） Proteolytic enzyme（タンパク質分解酵素）を「安全装置付きの前駆体」として設計する、という共通戦略を随所で使う。

内因性阻害因子

阻害因子	機序
TIMP	組織由来のメタロプロテアーゼ阻害タンパク。MMP触媒中心 catalytic center 触媒中心（catalytic center） catalytic center（触媒中心） Zn²⁺と可逆的1:1複合体を作る。TIMPのN末端5残基が基質様に活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位）に結合。C末端ドメインが酵素選択性 enzyme selectivity 酵素選択性（enzyme selectivity） enzyme selectivity（酵素選択性）を付与（TIMP-1はMMP-9に、TIMP-2はMMP-2に高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性））
α2-マクログロブリンalpha-2-macroglobulinα2-マクログロブリン（alpha-2-macroglobulin）alpha-2-macroglobulin（α2-マクログロブリン）	血漿中でMMPを捕捉し、スカベンジャー受容体scavenger receptor スカベンジャー受容体（scavenger receptor）scavenger receptor（スカベンジャー受容体）を介したエンドサイトーシスで不可逆的に除去
RECK	細胞膜にGPIアンカー GPI anchor GPIアンカー（GPI anchor） GPI anchor（GPIアンカー）で固定された糖タンパクで、細胞表面でMMP-2・MMP-9・MT1-MMPを抑える

💡 TIMP-2は条件依存的にMMP-2活性化の補因子にもなる。 TIMP-2はMT1-MMPとproMMP-2の橋渡しをして三者複合体 ternary complex 三者複合体（ternary complex） ternary complex（三者複合体）を形成し、隣接するTIMP-2非結合MT1-MMPによるproMMP-2活性化を可能にする。一方、TIMP-2が多い条件では正味のMMP活性阻害が優位になりうる。²

MMPと腫瘍浸潤・転移

MMPは浸潤する癌細胞の先導端 leading edge 先導端（leading edge） leading edge（先導端）で働き、ECMECM（extracellular matrix）バリアを浸潤方向に分解する。とくに膜結合型 membrane-bound膜結合型（membrane-bound） membrane-bound（膜結合型）MT1-MMP（MMP-14）とMMP-2活性化軸が周囲マトリックス分解と腫瘍細胞浸潤に重要である（分子標的としての扱いはがんの中心的分子と創薬 drug design 創薬（drug design） drug design（創薬）標的（第II部）参照）。

血管新生

既存血管pre-existing vessel 既存血管（pre-existing vessel）pre-existing vessel（既存血管）からの新生血管形成 angiogenesis (neovascularization) 新生血管形成（angiogenesis (neovascularization)） angiogenesis (neovascularization)（新生血管形成）で、腫瘍増殖tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）に必要な血液供給 blood supply 血液供給（blood supply） blood supply（血液供給）を確保する。

flowchart TD
  A["低酸素などのシグナル"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial tip cell'>内皮先端細胞</span>の選択"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='filopodium'>糸状仮足</span>を伸ばし新しい毛細血管の芽を形成"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>・血管拡張（NO介在）"]
  D --> E["新生枝周囲に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='provisional matrix'>暫定マトリックス</span>形成"]
  E --> F["内皮細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detachment'>脱接着</span>・浸潤・増殖"]

区分	主な因子	働き
促進因子	VEGF-AVEGF-A（vascular endothelial growth factor A）	受容体VEGFR2を介して内皮細胞の増殖・遊走・透過性亢進を起こし、先端細胞を誘導する。低酸素でHIFHIF（hypoxia-inducible factor）により転写が増える
促進因子	FGF-2、PDGFPDGF（platelet-derived growth factor）-B、アンジオポエチン	FGF-2は内皮細胞を増殖させる。PDGF-Bは周皮細胞 pericyte 周皮細胞（pericyte） pericyte（周皮細胞）を呼び寄せ新生血管 neovascularization (new vessels) 新生血管（neovascularization (new vessels)） neovascularization (new vessels)（新生血管）を成熟させる。アンジオポエチン-2は周皮細胞 pericyte 周皮細胞（pericyte） pericyte（周皮細胞）を離して血管を「ほどける」状態にする
抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）	アンジオスタチンangiostatinアンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン）、エンドスタチン、トロンボスポンジン-1	アンジオスタチンangiostatin アンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン）はプラスミノゲン plasminogen プラスミノゲン（plasminogen） plasminogen（プラスミノゲン）の、エンドスタチンはXVIII型コラーゲン type III collagen III型コラーゲン（type III collagen） type III collagen（III型コラーゲン）の分解断片である

💡 ECMは血管新生の「材料」であると同時に「ブレーキの貯蔵庫 reservoir貯蔵庫（reservoir） reservoir（貯蔵庫）」でもある。 内皮細胞が進むにはMMPで基底膜と間質を分解する必要があるが、その分解でコラーゲンやプラスミノゲン plasminogen プラスミノゲン（plasminogen） plasminogen（プラスミノゲン）から切り出された断片（エンドスタチン・アンジオスタチンangiostatinアンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン））は逆に内皮細胞の増殖を抑える。作る側と止める側が同じ分解反応から生まれる。

⭐ von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau diseasevon Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病）は「常時オンの血管新生シグナル」の病態モデル disease model病態モデル（disease model） disease model（病態モデル）。腫瘍細胞でVHLVHL（von Hippel-Lindau）機能が失われるとHIFαが恒常的に安定化し、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）などの発現を介して血管新生が促進される（HIF分解調節については腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）参照）。VHL関連血管性腫瘍 vascular tumor 血管性腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管性腫瘍）ではHIF-2の寄与が特に重要とされる。³ 腫瘍でも低酸素・オンコジェニックシグナルoncogenic signal オンコジェニックシグナル（oncogenic signal）oncogenic signal（オンコジェニックシグナル）が血管新生を促進するが、形成される血管は構造・透過性が不均一である。

創傷治癒と組織修復

組織損傷tissue injury 組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）の修復は、①同種細胞 homologous cells 同種細胞（homologous cells） homologous cells（同種細胞）による再生相と、②結合組織沈着 connective tissue deposition 結合組織沈着（connective tissue deposition） connective tissue deposition（結合組織沈着）による修復相の2段階からなる。制御を外れると永続的な瘢痕組織 scar tissue 瘢痕組織（scar tissue） scar tissue（瘢痕組織）形成に至る（肝線維症hepatic fibrosis 肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症）のように実質が結合組織に置換される場合もあり、進行すると肝硬変になる）。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織損傷</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>・フィブリン沈着<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor'>PDGF</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>放出"]
  B --> C["好中球（最速で到達）・マクロファージ（1〜2日後）の遊走・活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-13'>IL-13</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>など線維化を促すサイトカインの分泌"]
  D --> E["線維芽細胞 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span>への転換<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-smooth muscle actin'>α平滑筋アクチン</span>陽性、収縮能＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>産生能）"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>沈着・創収縮"]

TGF-βの二面性

TGF-βはサイトカインスーパーファミリー cytokine superfamily サイトカインスーパーファミリー（cytokine superfamily） cytokine superfamily（サイトカインスーパーファミリー）に属する二量体性増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子）である。組織修復tissue repair 組織修復（tissue repair）tissue repair（組織修復）に不可欠だが、過剰作用は線維性瘢痕 fibrous scar (fibrotic scar)線維性瘢痕（fibrous scar (fibrotic scar)） fibrous scar (fibrotic scar)（線維性瘢痕）・臓器障害につながる。血小板からの放出、白血球への走化性 chemotaxis走化性（chemotaxis） chemotaxis（走化性）、血管新生誘導、多数のサイトカイン産生制御に関与する。

⚠️ TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）の2つの特性が「制御不能な治癒」を招きうる。 ①筋線維芽細胞 myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast） myofibroblast（筋線維芽細胞）におけるTGF-β産生の自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導）、②ECM合成促進とマトリックス分解抑制が線維化を持続させる。TGF-βシグナルを標的とする治療戦略は前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床）研究や臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）で検討されているが、臓器・病態ごとの有効性と安全性はなお検証段階にある。⁴

瘢痕の転帰

正常な治癒では組織の機械的完全性 mechanical integrity 機械的完全性（mechanical integrity） mechanical integrity（機械的完全性）が回復した後、筋線維芽細胞myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）はアポトーシスで消失する。筋線維芽細胞myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）の残存は病的瘢痕形成 ECM deposition 瘢痕形成（ECM deposition） ECM deposition（瘢痕形成）の一因だが、肥厚性瘢痕hypertrophic scar 肥厚性瘢痕（hypertrophic scar）hypertrophic scar（肥厚性瘢痕）とケロイドkeloidケロイド（keloid）keloid（ケロイド）には共通点と相違点があり、炎症・線維芽細胞の異質性 heterogeneity異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性）・機械的張力mechanical tension 機械的張力（mechanical tension）mechanical tension（機械的張力）など複数因子が関与する。

まとめ

ECMは基底膜と間質マトリックス interstitial matrix 間質マトリックス（interstitial matrix） interstitial matrix（間質マトリックス）の2構造で、不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold 不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）＋可溶性糖タンパク・プロテオグリカンproteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）からなる。
コラーゲンは(Gly-X-Y)三重らせん triple helix三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）。小胞体でプロリン prolineプロリン（proline） proline（プロリン）・リジンがビタミンC依存性に水酸化され、ヒドロキシリジンhydroxylysine (Hyl) ヒドロキシリジン（hydroxylysine (Hyl)）hydroxylysine (Hyl)（ヒドロキシリジン）に糖が付き、C-プロペプチド propeptide プロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド）を起点に三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん）となって分泌される。細胞外でプロペプチド propeptide プロペプチド（propeptide） propeptide（プロペプチド）が切断され、自己会合self-assembly 自己会合（self-assembly）self-assembly（自己会合）（67 nm周期）とリシルオキシダーゼ lysyl oxidase リシルオキシダーゼ（lysyl oxidase） lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）（銅copper 銅（copper）copper（銅）依存性）による架橋で安定化する。20以上の型に分類される。
合成の各段階の障害が、壊血病scurvy壊血病（scurvy）scurvy（壊血病）・骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）・Alport症候群Alport syndromeAlport症候群（Alport syndrome）Alport syndrome（Alport症候群）・Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）・Menkes病に対応する。
プロテオグリカンproteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）のグリコサミノグリカン glycosaminoglycan (GAG) グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)） glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）は負電荷で水を抱えるゲルを作る。ヒアルロン酸hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid）hyaluronic acid（ヒアルロン酸）だけは硫酸化 sulfation 硫酸化（sulfation） sulfation（硫酸化）されずコアタンパク core protein コアタンパク（core protein） core protein（コアタンパク）をもたない。
MMP（亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）依存性）はシステインスイッチを外す2段階カスケードで活性化し、TIMP（可逆的阻害reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害）＋一部で活性化補因子）、α2-マクログロブリンalpha-2-macroglobulinα2-マクログロブリン（alpha-2-macroglobulin）alpha-2-macroglobulin（α2-マクログロブリン）、RECKで制御される。
腫瘍ではMMPが浸潤先導端 leading edge 先導端（leading edge） leading edge（先導端）で基底膜を分解し転移を促進し、VEGF介在の血管新生（VHL/HIFα軸、腫瘍によりHIF-2が重要）が腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖）を支える。ECMの分解断片（エンドスタチン・アンジオスタチンangiostatinアンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン））は逆に血管新生を抑える。
創傷治癒は血小板→白血球→筋線維芽細胞 myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast） myofibroblast（筋線維芽細胞）の順で進み、TGF-βが修復に不可欠だが自己誘導 autoinduction 自己誘導（autoinduction） autoinduction（自己誘導）ループと分解阻害により線維化・肥厚性瘢痕hypertrophic scar 肥厚性瘢痕（hypertrophic scar）hypertrophic scar（肥厚性瘢痕）のリスクも生む。

出典

1.Collagen Biosynthesis, Processing, and Maturation in Lung Ageing（Frontiers in Medicine・2021）コラーゲンの生合成・三重らせん形成・細胞外架橋と型別構成が組織特性を規定すること閲覧 2026-08-20
2.TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) regulates MMP-2 (matrix metalloproteinase-2) activity in the extracellular environment after pro-MMP-2 activation by MT1 (membrane type 1)-MMP（Biochemical Journal・2003）MT1-MMP・TIMP-2・proMMP-2三者複合体がproMMP-2活性化を仲介し、TIMP-2量が正味活性を調節すること閲覧 2026-08-20
3.Hypoxia-inducible factor-2 regulates vascular tumorigenesis in mice（Oncogene・2008）VHL機能喪失でHIF1・HIF2が恒常活性化し、VHL関連血管性腫瘍ではHIF2の寄与が優位となりうること閲覧 2026-08-20
4.Transforming growth factor-β signaling: From tissue fibrosis to therapeutic opportunities（Chemico-Biological Interactions・2023）TGFβシグナルが筋線維芽細胞形成・ECM沈着・コラーゲン分解抑制を介して線維化を促し、治療標的として検討されていること閲覧 2026-08-20