腫瘍代謝

🧠 腫瘍代謝tumor metabolism 腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝） は有望な診断・治療標的として読む。 Warburg効果Warburg effect Warburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果） （酸素があっても解糖に傾く「好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）」）は、単なる非効率な代謝ではなく、①低酸素環境への適応、②増殖に必要な生合成前駆体 biosynthetic precursor 生合成前駆体（biosynthetic precursor） biosynthetic precursor（生合成前駆体） の確保、③抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） の回避という複数の利点をもたらす。この代謝改変はFDG-PETFDG-PET（FDG PET）の基盤となり、治療標的にもなるが、代謝可塑性 plasticity 可塑性（plasticity） plasticity（可塑性） と代償経路を考慮する必要がある。さらに、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） の酵素（SDH・FH・IDHIDH（isocitrate dehydrogenase））の変異では、代謝物そのものが遺伝子発現を書き換える「オンコメタボライトoncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite）oncometabolite（オンコメタボライト）」になる。

Warburg現象

1920年代、Otto Warburg（ノーベル賞受賞者）が発見。酸素が十分にある条件下でも解糖が亢進し乳酸産生が増える現象＝好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）。当初Warburgは呼吸の障害が原因と考えたが、現在は多くの腫瘍でミトコンドリアは働いており、すべてのがんに普遍的な現象でもないと理解されている。¹ それでも多くの腫瘍にみられ、FDG-PET（グルコース類似体¹⁸F-フルオロデオキシグルコース fluorodeoxyglucose (FDG) フルオロデオキシグルコース（fluorodeoxyglucose (FDG)） fluorodeoxyglucose (FDG)（フルオロデオキシグルコース） を用いた陽電子放出断層撮影 positron emission tomography (PET)陽電子放出断層撮影（positron emission tomography (PET)） positron emission tomography (PET)（陽電子放出断層撮影））による腫瘍検出の重要な分子基盤になっている（解糖のFDG-PETの原理も参照）。

好気的解糖の分岐点

flowchart TD
  GLCo["血中のグルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 1'>GLUT1</span><br>（HIF-1で発現増加）"| GLC["細胞内のグルコース"]
  GLC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>II<br>ATP → ADP"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"]
  G6P -->|"解糖の中間8段階<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphofructokinase (PFK)'>ホスホフルクトキナーゼ</span>-1ほか）"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>"]
  PEP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate kinase'>ピルビン酸キナーゼ</span>（腫瘍ではM2型）<br>ADP → ATP"| PYR["ピルビン酸"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span>A<br>NADH → NAD⁺"| LAC["乳酸"]
  LAC -->|"MCT4<br>H⁺と共輸送で細胞外へ"| LACo["細胞外の乳酸と H⁺<br>（微小環境の酸性化）"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex'>ピルビン酸脱水素酵素複合体</span><br>NAD⁺ → NADH・CO₂<br>HIF-1が誘導する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase'>PDH</span>キナーゼ（PDK1）がリン酸化して不活化"| ACOA["アセチルCoA<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>へ）"]

💡 乳酸を作ることにも意味がある。 乳酸脱水素酵素lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） AがNADHをNAD⁺に戻すので、グリセルアルデヒドglyceraldehyde グリセルアルデヒド（glyceraldehyde）glyceraldehyde（グリセルアルデヒド） -3-リン酸脱水素酵素 glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD） glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD（リン酸脱水素酵素） の段階でNAD⁺が枯渇せず、解糖が高速で回り続ける。ATPの収量はグルコース1分子あたり2分子と少ないが、単位時間あたりの産生は速い。PDHPDH（pyruvate dehydrogenase）キナーゼがピルビン酸のミトコンドリア流入を絞ることで、ピルビン酸は乳酸の側へ押し出される。

なぜ好気的解糖ながん細胞にとって有利なのか（4つの利点）

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aerobic glycolysis'>好気的解糖</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Warburg effect'>Warburg効果</span>）"]
  A --> B["①変動する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial pressure of oxygen'>酸素分圧</span>への適応を支援"]
  A --> C["②乳酸・プロトン排出系が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor microenvironment'>腫瘍微小環境</span>を酸性化<br>浸潤促進・抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitumor immunity'>腫瘍免疫</span>抑制"]
  A --> D["③<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>確保<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant defense'>抗酸化防御</span>＋脂肪酸合成"]
  A --> E["④解糖中間体を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biosynthesis'>生合成</span>に転用<br>核酸・脂質・アミノ酸前駆体"]

①低酸素耐性

腫瘍血管の血行動態は不安定なため、酸素分圧partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧） が変動する。好気的解糖aerobic glycolysis 好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖） に傾いた細胞は低酸素環境に適応しやすいが、多くの腫瘍は機能的な酸化的リン酸化 oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation） oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） （OXPHOS）も保持し、環境に応じて両者の利用を変える代謝可塑性 plasticity 可塑性（plasticity） plasticity（可塑性） を示す。¹

②微小環境の酸性化

好気的解糖aerobic glycolysis 好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖） で生じた乳酸はMCT4などを介してプロトンとともに排出され、炭酸脱水酵素carbonic anhydrase 炭酸脱水酵素（carbonic anhydrase）carbonic anhydrase（炭酸脱水酵素） などの酸排出系と合わせて腫瘍微小環境 tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment） tumor microenvironment（腫瘍微小環境） の酸性化に寄与する。¹ 乳酸蓄積と酸性化は腫瘍浸潤 tumor invasion 腫瘍浸潤（tumor invasion） tumor invasion（腫瘍浸潤） を促進し、抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） エフェクターを抑制しうる（がんの中心的分子と創薬 drug design 創薬（drug design） drug design（創薬） 標的（第II部）参照）。²

💡 「逆Warburg」——腫瘍-間質の代謝的協業。 腫瘍微小環境tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境） のがん関連線維芽細胞などが好気的解糖 aerobic glycolysis 好気的解糖（aerobic glycolysis） aerobic glycolysis（好気的解糖） へ傾いて乳酸などの代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） を放出し、それを腫瘍細胞や隣接細胞が燃料として利用する代謝的協業が生じうる。ただし、代謝物の向きと担い手は腫瘍内でも一様ではない。がん細胞と微小環境の代謝的相互作用は、がん代謝の特徴の1つとして整理されている。³

③ペントースリン酸経路によるNADPH確保

グルコースをペントースリン酸経路 pentose phosphate pathway (PPP) ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)） pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路） で代謝しNADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）を産生する（赤血球でNADPHがグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） を還元型 reduced form 還元型（reduced form） reduced form（還元型） に保つ仕組みは赤血球の代謝を参照。同じ論理ががん細胞でも働く）。NADPHは①敵対的な微小環境・化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） に対する抗酸化防御 antioxidant defense抗酸化防御（antioxidant defense） antioxidant defense（抗酸化防御）、②新しい細胞膜形成 plasma membrane formation 細胞膜形成（plasma membrane formation） plasma membrane formation（細胞膜形成） に必要な脂肪酸合成、の両方に使われる。解糖・クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） の中間体を生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） とNADPH産生に使うことは、がん代謝の特徴の1つである。³

④解糖中間体の生合成への転用とPKM2

がん細胞は解糖中間体を生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） 反応の材料に「横流し」する。

flowchart TD
  G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)'>グルコース-6-リン酸脱水素酵素</span>ほか<br>（酸化的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>）<br>2 NADP⁺ → 2 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・CO₂"| R5P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose-5-phosphate'>リボース-5-リン酸</span><br>→ ヌクレオチド合成"]
  G6P -->|"ホスホグルコムターゼ"| G1P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-1-phosphate'>グルコース-1-リン酸</span>"]
  G1P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucose'>UDP-グルコース</span>ピロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase'>ホスホリラーゼ</span><br>UTP → PPi"| UDPG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucose'>UDP-グルコース</span>"]
  UDPG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span>"| GLY["グリコーゲン"]
  DHAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span>"] -->|"グリセロール-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| G3P["グリセロール-3-リン酸<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span>・リン脂質"]
  PYR["ピルビン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine aminotransferase (ALT)'>アラニンアミノトランスフェラーゼ</span><br>グルタミン酸 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>PLP</span>"| ALA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・ATP・CO₂"| OAA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
  OAA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate dehydrogenase (MDH)'>リンゴ酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| MAL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>"]

⭐ PKM2PKM2（pyruvate kinase M2）は解糖と生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） を結ぶ調節点である。 腫瘍ではピルビン酸キナーゼ pyruvate kinase ピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase） pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ） M2（PKM2）の発現や活性状態 active state 活性状態（active state） active state（活性状態） が変化し、解糖フラックスと生合成前駆体 biosynthetic precursor 生合成前駆体（biosynthetic precursor） biosynthetic precursor（生合成前駆体） 供給の再プログラムに関与する。ただし、その役割は腫瘍型や代謝環境 chemical homeostasis 代謝環境（chemical homeostasis） chemical homeostasis（代謝環境） に依存し、単純な高活性型・低活性型の切り替えだけでは説明できない。³

切断されたクエン酸回路と脂質合成

増殖中のがん細胞では、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） 中間体が生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） へ分岐し、クエン酸由来のアセチルCoAが脂肪酸・コレステロール・イソプレノイドisoprenoid イソプレノイド（isoprenoid）isoprenoid（イソプレノイド） （新規膜形成 membrane formation 膜形成（membrane formation） membrane formation（膜形成） に必要）の合成材料になる。多くの腫瘍では新規の脂肪酸合成が亢進し、新規膜形成 membrane formation 膜形成（membrane formation） membrane formation（膜形成） に必要な脂質供給を支える。³ 反応の詳細は脂肪酸合成で扱う。

flowchart TD
  subgraph MITO["ミトコンドリア"]
    ACOA["アセチルCoA"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| CIT["クエン酸"]
  end
  subgraph CYTO["細胞質"]
    CITC["クエン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-citrate lyase (ACLY)'>ATPクエン酸リアーゼ</span><br>ATP → ADP・CoA"| ACOAC["アセチルCoA"]
    CITC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-citrate lyase (ACLY)'>ATPクエン酸リアーゼ</span><br>ATP → ADP・CoA"| OAAC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
    ACOAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetyl-CoA carboxylase'>アセチルCoAカルボキシラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・ATP・CO₂<br>律速"| MCOA["マロニルCoA"]
    MCOA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid synthase (FAS)'>脂肪酸合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺"| PAL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palmitic acid'>パルミチン酸</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>膜リン脂質</span>"]
    ACOAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>合成酵素<br>アセチルCoA 3分子から"| HMG["HMG-CoA"]
    HMG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>還元酵素<br>2 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → 2 NADP⁺<br>律速"| MEV["メバロン酸<br>→ コレステロール・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoprenoid'>イソプレノイド</span>"]
  end
  CIT -->|"クエン酸輸送体<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>と交換）"| CITC

代謝リプログラミングの分子機構

ミトコンドリアの一次的欠陥

多くのがんでミトコンドリア機能は保持されており、Warburg効果Warburg effect Warburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果） は一次的な呼吸障害 respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害） ではなく能動的な代謝リプログラミング reprogrammingリプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング）として理解される。ただし、一部の腫瘍ではクエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） 酵素の変異やミトコンドリア由来活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） の過剰産生などが代謝改変と腫瘍進展 tumor progression 腫瘍進展（tumor progression） tumor progression（腫瘍進展） に重要な役割をもつ。¹

HIF-1（低酸素誘導因子）— 好気的解糖の中心的機構

HIF-1は低酸素に加えて、VHLVHL（von Hippel-Lindau）機能喪失やPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）/AKT/mTOR活性化などの腫瘍性シグナルでも活性化される転写因子で、代謝リプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） を転写レベル transcriptional level 転写レベル（transcriptional level） transcriptional level（転写レベル） で統括する。⁴ 恒常的に存在するβサブユニット beta subunit βサブユニット（beta subunit） beta subunit（βサブユニット） と、通常酸素 normoxia 常酸素（normoxia） normoxia（常酸素） 下では水酸化されVHL依存的に分解されるαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） からなるヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） である。

flowchart TD
  H["HIF-1α（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proline residue'>プロリン残基</span>）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolyl hydroxylase (PHD)'>プロリル水酸化酵素</span>（PHD）<br>O₂ ＋ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span> ＋ CO₂<br>Fe²⁺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>"| HOH["水酸化HIF-1α"]
  HOH -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Hippel-Lindau'>VHL</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='E3 ubiquitin ligase'>E3ユビキチンリガーゼ</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>"| DEG["プロテアソームで分解"]

💡 HIFHIF（hypoxia-inducible factor）の分解は酸素を「基質」にする反応である。 プロリル水酸化酵素prolyl hydroxylase (PHD) プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素） はO₂がなければ働かないので、低酸素ではHIF-1αが水酸化されず、分解を免れて核に入る。この酵素はコラーゲンのプロリル prolyl プロリル（prolyl） prolyl（プロリル） 4-ヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ） （細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM)細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス））と同じα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） 依存性ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ） の仲間で、コハク酸succinic acid コハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸） は反応の生成物でもある。

flowchart TD
  A["HIF-1活性化"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter'>グルコース輸送体</span>の発現上昇"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>発現上昇 → グルコースリン酸化↑"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span>・MCT4発現上昇 → 乳酸産生・排出↑"]
  A --> E["PDK1/PDK3発現上昇 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex'>ピルビン酸脱水素酵素複合体</span>の不活化"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>でのNADH産生↓ → OXPHOS↓"]

オンコメタボライトによるHIF-1誘導：フマラーゼ・SDH変異

酸素分圧partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧） 低下以外にも、フマラーゼfumarase フマラーゼ（fumarase）fumarase（フマラーゼ） （ミトコンドリアマトリックスmitochondrial matrix ミトコンドリアマトリックス（mitochondrial matrix）mitochondrial matrix（ミトコンドリアマトリックス） タンパク）またはコハク酸デヒドロゲナーゼsuccinate dehydrogenase (SDH) コハク酸デヒドロゲナーゼ（succinate dehydrogenase (SDH)）succinate dehydrogenase (SDH)（コハク酸デヒドロゲナーゼ） （ミトコンドリア内膜inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） タンパク、呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） の複合体I complex I 複合体I（complex I） complex I（複合体I） I）の生殖細胞系列の機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） でHIF-1が誘導されうる。FH変異は子宮・皮膚の平滑筋腫 leiomyoma 平滑筋腫（leiomyoma） leiomyoma（平滑筋腫） と腎細胞がんを起こす遺伝性腫瘍症候群 hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes） hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） （遺伝性平滑筋腫 leiomyoma 平滑筋腫（leiomyoma） leiomyoma（平滑筋腫） 症・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌））、SDH変異は遺伝性の褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・傍神経節腫paraganglioma傍神経節腫（paraganglioma）paraganglioma（傍神経節腫）の原因となる。

flowchart TD
  SUC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinate dehydrogenase (SDH)'>コハク酸デヒドロゲナーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>I）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='flavin adenine dinucleotide'>FAD</span> → FADH₂"| FUM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>"]
  FUM -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarase'>フマラーゼ</span><br>H₂O付加"| MAL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>"]

⭐ クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） 中間体の蓄積が、酵素の「基質」から「阻害物質」に転じる——オンコメタボライト oncometabolite オンコメタボライト（oncometabolite） oncometabolite（オンコメタボライト） の概念。 FHまたはSDHの機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） は、上の反応が止まることでクエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） 中間体であるフマル酸 fumarateフマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸）・コハク酸succinic acid コハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸） の蓄積を招く。これらはα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） と競合して、HIF-1αのプロリル水酸化酵素 prolyl hydroxylase (PHD)プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)） prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素）（通常は酸素依存 oxygen-dependent 酸素依存（oxygen-dependent） oxygen-dependent（酸素依存） 的にHIF-1αを分解へ導く酵素）を含む複数のα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） 依存性ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ） （ヒストン脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素、DNADNA（deoxyribonucleic acid）の5-メチルシトシンを水酸化するTETファミリー、コラーゲンのプロリル prolyl プロリル（prolyl） prolyl（プロリル） 4-ヒドロキシラーゼ hydroxylaseヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ））を阻害する。⁵ 結果、正常酸素濃度下でもHIF-1が安定化し（偽低酸素）、あわせてヒストン・DNAのメチル化が変化して代謝的・がん遺伝子的変化が誘導される。

IDH変異と2-ヒドロキシグルタル酸

IDH（イソクエン酸脱水素酵素isocitrate dehydrogenaseイソクエン酸脱水素酵素（isocitrate dehydrogenase）isocitrate dehydrogenase（イソクエン酸脱水素酵素））のうち、NADP⁺依存性のIDH1（細胞質・ペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム））とIDH2（ミトコンドリア）に、特定のアミノ酸を置き換える点変異が低悪性度神経膠腫low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）をはじめとする神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） や急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）に高頻度でみられる。変異酵素は本来の反応を失うだけでなく、新しい反応を獲得する。⁶

flowchart TD
  ISO["イソクエン酸"] -->|"野生型IDH1（細胞質）・IDH2（ミトコンドリア）<br>NADP⁺ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・CO₂<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative decarboxylation'>酸化的脱炭酸</span>"| AKG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>"]
  AKG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>IDH1（R132）・IDH2（R140・R172）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺<br>変異で新たに獲得した還元反応"| D2HG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-2-hydroxyglutarate'>D-2-ヒドロキシグルタル酸</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oncometabolite'>オンコメタボライト</span>）"]

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-2-hydroxyglutarate'>D-2-ヒドロキシグルタル酸</span>が大量に蓄積"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>と構造がほぼ同じ<br>（ケト基が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyl group'>水酸基</span>に置き換わっただけ）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dioxygenase'>ジオキシゲナーゼ</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive inhibition'>競合阻害</span><br>ヒストン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>酵素・TETファミリー"]
  C --> D["ヒストンと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypermethylation'>高メチル化</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Glioma'>神経膠腫</span>では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CpG island'>CpGアイランド</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypermethylation'>高メチル化</span>形質）"]
  D --> E["遺伝子発現が変わり、前駆細胞の分化が止まる"]
  E --> F["自己複製を続ける未分化な細胞に追加の変異が重なり<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"]

2-ヒドロキシグルタル酸はヒストン脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素の活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） でα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） と同じ位置を占め、ヒストン脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素とTETファミリーを競合阻害 competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害） する。⁶ こうして生じるDNA高メチル化 hypermethylation 高メチル化（hypermethylation） hypermethylation（高メチル化） は神経膠腫 Glioma神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫）・AMLAML（acute myeloid leukemia）で臨床的にも確認され、分化の停止を通じて腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） に寄与すると考えられている。⁷

⚠️ FH・SDHとIDHは「同じ概念、同じ結果」ではない。 3つとも「クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） の代謝物がα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） 依存性ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ） を阻害するオンコメタボライト oncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite） oncometabolite（オンコメタボライト）」という概念に属するが、IDH変異の主な作用はエピゲノム epigenome エピゲノム（epigenome） epigenome（エピゲノム） （TET・ヒストン脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素の阻害）であり、HIFへの効果はFH・SDH変異と同じではない。D-2-ヒドロキシグルタル酸D-2-hydroxyglutarate D-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2-hydroxyglutarate）D-2-hydroxyglutarate（D-2-ヒドロキシグルタル酸） はプロリル水酸化酵素 prolyl hydroxylase (PHD) プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)） prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素） （EGLN）をむしろ活性化するという報告もある。⁷

変異型IDH阻害薬

変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） 酵素だけを阻害して2-ヒドロキシグルタル酸を下げ、分化の停止を解く薬が実用化されている。

ボラシデニブは、手術以外の治療を受けていない残存・再発のgrade 2 IDH変異神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） 331例のプラセボ対照 placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled） placebo-controlled（プラセボ対照） 二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 第3相試験（INDIGO）で、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値をプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） の11.1か月に対し27.7か月に延長した（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.39、95%信頼区間0.27〜0.56）。⚠️ Grade 3以上のALTALT（alanine aminotransferase）上昇がボラシデニブ群の9.6%に生じており、肝機能の監視が要る。⁸ 米国では2024年8月、手術後の12歳以上のgrade 2 IDH1/2変異星細胞腫・乏突起膠腫oligodendroglioma 乏突起膠腫（oligodendroglioma）oligodendroglioma（乏突起膠腫） に承認され、grade 2 IDH変異神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） に対する初めての標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） となった。⁹

⚠️ AMLでの変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） IDH阻害薬は「殺す」のではなく「分化させる」。 芽球が一斉に成熟するため、発熱・呼吸困難・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） を伴う分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） が起こりうる。各薬の用法と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は薬剤ノートで確認する。

がんのハルマークと代謝改変の関係

代謝リプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） とがんの古典的ハルマーク hallmark ハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク） （自律的増殖self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)自律的増殖（self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)）self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)（自律的増殖）、アポトーシス抵抗性、無限増殖能limitless replicative potential無限増殖能（limitless replicative potential）limitless replicative potential（無限増殖能）、血管新生）は、双方向の因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） で結びついている。

Aktの役割: がんで誘導されるAktは、ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） のミトコンドリアへの会合を促進し、ATP合成と解糖第一段階を連結する（がんの中心的分子と創薬 drug design 創薬（drug design） drug design（創薬） 標的（第II部）のヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ） -VDAC相互作用と同一機序）。また、がんでは糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） だけでなく脂質代謝 lipid metabolism 脂質代謝（lipid metabolism） lipid metabolism（脂質代謝） も再プログラムされ、腫瘍型によって脂肪酸合成（脂肪酸合成）の亢進、脂肪酸酸化fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） （脂肪酸の酸化）の変化、またはその両方がみられる。³

まとめ

• Warburg効果Warburg effect Warburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果） （好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖））は低酸素耐性・微小環境酸性化・NADPH確保・生合成前駆体biosynthetic precursor 生合成前駆体（biosynthetic precursor）biosynthetic precursor（生合成前駆体） 供給という4つの適応的 adaptive 適応的（adaptive） adaptive（適応的） 利点をもち、FDG-PET診断の基盤になる。多くの腫瘍でミトコンドリアは働いており、原因は能動的なリプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） である。
• 反応の要所は、ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） II（入口）、PKM2（出口）、乳酸脱水素酵素lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） AとMCT4（乳酸の産生と排出）、PDHキナーゼによるピルビン酸脱水素酵素複合体 pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex） pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） の抑制（ミトコンドリアへの流入を絞る）である。
• 解糖中間体はリボース-5-リン酸 ribose-5-phosphateリボース-5-リン酸（ribose-5-phosphate） ribose-5-phosphate（リボース-5-リン酸）・グリコーゲン・グリセロール-3-リン酸・アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）・リンゴ酸malate リンゴ酸（malate）malate（リンゴ酸） へ、クエン酸はATPクエン酸リアーゼ ATP-citrate lyase (ACLY) ATPクエン酸リアーゼ（ATP-citrate lyase (ACLY)） ATP-citrate lyase (ACLY)（ATPクエン酸リアーゼ） を経て脂肪酸・コレステロールへ回される。
• 腫瘍-間質は乳酸などを介して双方向かつ不均一な代謝的協業を形成しうる。
• HIF-1は低酸素・がん遺伝子性シグナルに加え、フマラーゼfumaraseフマラーゼ（fumarase）fumarase（フマラーゼ）/SDH変異によるオンコメタボライト oncometabolite オンコメタボライト（oncometabolite） oncometabolite（オンコメタボライト） （フマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）・コハク酸succinic acidコハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸））蓄積でも安定化し、代謝改変・血管新生・アポトーシス感受性に関与する。
• IDH1/2変異はα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） をD-2-ヒドロキシグルタル酸 D-2-hydroxyglutarate D-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2-hydroxyglutarate） D-2-hydroxyglutarate（D-2-ヒドロキシグルタル酸） に変える新しい活性を獲得し、TET・ヒストン脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素の阻害による高メチル化 hypermethylation 高メチル化（hypermethylation） hypermethylation（高メチル化） で分化を止める。変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） IDH阻害薬（イボシデニブ・エナシデニブ・ボラシデニブ）がAML・胆管がん・grade 2神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） に用いられる。
• 代謝改変とがんの古典的ハルマーク hallmark ハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク） は双方向に結びつき、Akt–ヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ） –VDAC相互作用や腫瘍型に応じた脂質代謝 lipid metabolism 脂質代謝（lipid metabolism） lipid metabolism（脂質代謝） 変化がその分子的接点になる。