生化学

生化学 · 4/3

解糖系

Glycolysis — L I

疾患
メトヘモグロビン血症
画像所見
FDG-PET

🧠 は「でATPを2つ投資し、で4つ回収する」二段構えで読む。 グルコース1分子を細胞質で10段階の酵素反応によりピルビン酸2分子まで酸化し、正味2 ATP と 2 NADH を得る。ほぼすべての生物に共通する中心的経路であり、グルコースからピルビン酸に至る途中の中間体はすべてリン酸化されている点が重要。

全体像：2つの相

は、投資と回収の2相に分かれる。

相 反応の要点 ATP
（投資期） グルコースを2回リン酸化して開裂し、三炭糖リン酸（トリオースリン酸）2分子にする −2 ATP（投資）
-3-リン酸2分子をピルビン酸へ変換 +4 ATP、+2 NADH（回収）

正味の：グルコース1分子 → ピルビン酸2分子 ＋ 2 ATP ＋ 2 NADH。

リン酸化中間体の重要性

中間体がすべてリン酸化されていることには、3つの意味がある（講義の強調点）。

  1. 細胞外への漏出を防ぐ（捕捉）: 細胞膜はの輸送体を欠くため、リン酸化された解糖中間体は細胞外へ出られず、細胞内に保持される。
  2. : は、を酵素的に保存する必須要素。ATP のの開裂で放出されるエネルギーは、のようなリン酸エステルの形成に部分的に保存される。
  3. : で生じる 1,3-ビスホスホグリセリン酸とは、を ADP に渡して ATP を作る（＝）。

10段階の酵素反応

物質の流れを図で、各酵素の性質を下の表で整理する。不可逆な3反応（・-1・）が調節点になる。

flowchart TD
  subgraph PREP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preparatory phase (glycolysis) / preparation stage (behaviour change)'>準備期</span>：ATPを2つ投資"]
    GLC["グルコース"] -->|"① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span><br>（肝・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucokinase'>グルコキナーゼ</span>）<br>ATP → ADP<br>不可逆"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"]
    G6P -->|"② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglucose isomerase'>ホスホグルコースイソメラーゼ</span><br>アルドース → ケトース"| F6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-リン酸"]
    F6P -->|"③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphofructokinase (PFK)'>ホスホフルクトキナーゼ</span>-1<br>ATP → ADP<br>不可逆・律速"| F16BP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphate'>ビスリン酸</span>"]
    F16BP -->|"④ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span><br>C3–C4結合を開裂"| DHAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span>"]
    F16BP -->|"④ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span><br>C3–C4結合を開裂"| GAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-リン酸"]
    DHAP -->|"⑤ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='triose phosphate isomerase'>トリオースリン酸イソメラーゼ</span>"| GAP
  end
  subgraph PAY["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='payoff phase'>報酬期</span>：ここから先は2分子ずつ進む"]
    GAP -->|"⑥ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>を取り込む"| BPG13["1,3-ビスホスホグリセリン酸"]
    BPG13 -->|"⑦ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglycerate kinase'>ホスホグリセリン酸キナーゼ</span><br>ADP → ATP<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate-level phosphorylation'>基質レベルのリン酸化</span>"| PG3["3-ホスホグリセリン酸"]
    PG3 -->|"⑧ ホスホグリセリン酸ムターゼ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphate group'>リン酸基</span>を C3 から C2 へ"| PG2["2-ホスホグリセリン酸"]
    PG2 -->|"⑨ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='enolase'>エノラーゼ</span><br>H₂O を放出（脱水）"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>"]
    PEP -->|"⑩ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate kinase'>ピルビン酸キナーゼ</span><br>ADP → ATP<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate-level phosphorylation'>基質レベルのリン酸化</span>・不可逆"| PYR["ピルビン酸"]
  end
# 酵素 反応の型 可逆性・調節
1 （肝・では） リン酸化（ATP 消費） 不可逆、調節点
2 （アルドース→ケトース） 可逆
3 -1（） リン酸化（ATP 消費） 不可逆、
4 炭素鎖の開裂（C3–C4） 可逆
5 可逆。以降は1グルコースあたり2分子で進む
6 -3-（） 酸化とリン酸化（NAD⁺→NADH） 可逆
7 （+ATP） 可逆
8 ホスホグリセリン酸ムターゼ 分子内の転移 可逆
9 脱水 可逆
10 （+ATP） 不可逆、調節点

💡 は2か所。 と違い、酸素もも要らずに ATP を作る。ステップ7（）とステップ10（）で、高エネルギー中間体から直接 ADP にが渡される。や赤血球でもここは働く。

💡 可逆な7段は糖新生と共用される。 表の「可逆」の段は同じ酵素が逆向きにも働く。不可逆な1・3・10の3段だけは、糖新生では別の酵素で迂回する（糖新生）。

ヘキソキナーゼとグルコキナーゼ

講義が最も強調する対比。両者は同じ反応を触媒する（同じ反応を触媒するが、異なる遺伝子にコードされる2つ以上の酵素）だが、動態と役割が大きく異なる。

項目 （I〜III） （IV）
分布 ほとんどの組織 肝臓・
広い（など複数の六炭糖） グルコースに比較的特異的
グルコース親和性 Km 約0.02〜0.17 mM1＝血糖よりはるかに低い濃度で飽和する 半飽和濃度が約6〜7.6 mM（測定条件で異なる）12＝で、シグモイド型の基質依存性を示す3
で阻害される 生理的濃度のでは阻害されない
調節 （による） 低血糖時は調節タンパク質に結合して核内に隔離される。インスリンで発現が誘導される

⭐ は「血糖センサー」。 かつシグモイド型ののため、生理的血糖域で活性が大きく変化する。肝臓はから届くグルコースを効率よく取り込み、ではの閾値を決めるとして働く（）。血糖が低いときは糖新生で作ったグルコースを、リン酸化で捕捉される前に細胞外へ逃がせる。

⚠️ の遺伝子変異は血糖のを動かす。 活性低下型の変異はで MODY2（GCK-）を、両アレルの失活でを起こし、逆に活性化型の変異は、より低い血糖でもβ細胞にインスリンを出させてを起こす2（）。

ホスホフルクトキナーゼ-1：律速段階

-1は、生理条件で不可逆な反応を触媒するの主要なである。ATP で抑制され、AMP やとくにで強く活性化される。

💡 「にコミットする」段階。 は糖新生・グリコーゲン・へ分岐できるが、-1を通るとへ進むことがほぼ確定する。だからここが最重要の制御点になる。

ピルビン酸の3つの運命

で生じたピルビン酸は、条件により3方向へ進む（Harper Fig. 17-1）。

flowchart TD
  PYR["ピルビン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex'>ピルビン酸脱水素酵素複合体</span><br>CoA・NAD⁺ → NADH・CO₂ を放出<br>ミトコンドリア"| ACOA["アセチルCoA"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| LAC["乳酸"]
  PYR -->|"ピルビン酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylase'>脱炭酸酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiamine pyrophosphate (TPP)'>チアミンピロリン酸</span>・CO₂ を放出<br>酵母など"| ACALD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>"]
  ACALD -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| ETOH["エタノール"]
運命 条件 その後・意味
アセチルCoA 、ミトコンドリアあり →
乳酸 ／ミトコンドリアなし（赤血球） 乳酸発酵。NAD⁺ を再生し、ステップ6を回し続ける
エタノール 酵母などの発酵 。同じく NAD⁺ を再生する

💡 赤血球はミトコンドリアを欠く。 そのために依存し、ピルビン酸を乳酸に変えて NAD⁺ を再生する。を持たない細胞では、が唯一のATP供給路になる。

赤血球の代謝と臨床

講義は赤血球特有の分岐と病態を扱う。

2,3-ビスホスホグリセリン酸経路

赤血球では、1,3-ビスホスホグリセリン酸から分岐して （2,3-BPG、2,3-DPG とも書く）が作られる。

flowchart TD
  BPG13["1,3-ビスホスホグリセリン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglycerate kinase'>ホスホグリセリン酸キナーゼ</span><br>ADP → ATP<br>（通常の解糖）"| PG3["3-ホスホグリセリン酸"]
  BPG13 -->|"ビスホスホグリセリン酸ムターゼ<br>（赤血球に多い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bifunctional enzyme'>二機能酵素</span>）"| BPG23["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)'>2,3-ビスホスホグリセリン酸</span>"]
  BPG23 -->|"同じ酵素の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase activity'>ホスファターゼ活性</span><br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>"| PG3
  • この迂回路を通るとステップ7の ATP 産生を飛ばすため、その分の ATP を失う。赤血球は ATP と引き換えにの調節因子を作っている。
  • はに結合し、ヘモグロビンのを低下させて末梢への酸素放出を促す。

⚠️ 保存赤血球ではが枯渇している。 患者24例の観察研究では、平均24日保存の赤血球は赤血球に比べ2,3-DPG が約90%低く、も左方へ移動していた（P50 が約30%低下＝組織で酸素を放しにくい）。保存赤血球を輸血された患者では、術後3日目まで2,3-DPG が術前値を下回ったままだった。ただしこの低下が臨床転帰に影響するかは、この研究では検討されていない4。

メトヘモグロビン血症

が Fe²⁺ から Fe³⁺ へ酸化されたメトヘモグロビンは酸素を運べない。赤血球はこれを、解糖のステップ6で生じた NADH を使う NADH- b5 還元酵素（、CYB5R3）で常に元に戻している。

型 機序
後天性 酸化性物質・薬物（・、など）への曝露で、還元が追いつかなくなる
先天性 NADH- b5 還元酵素の欠損（まれ）など

飲料水中のによる乳児の「」は、後天性の例として挙げられる。治療に使うは、が作る に依存する予備の還元系を働かせる薬なので、 欠損では効きにくいうえ、で溶血を悪化させうるため避ける。

パスツール効果

にグルコースを高速消費している細胞に酸素（O₂）を加えると、O₂ が使われるにつれてグルコース消費速度が大きく低下し、乳酸の蓄積が止まる。逆に、酸素が不足すると解糖が亢進する。

💡 「酸素があると解糖にブレーキ」が。 条件では ATP/AMP 比やの変化を介して-1が抑制され、解糖が低下する。がん細胞では酸素があっても解糖が亢進する（）点と対比される。

がん診断への応用

解糖の亢進を画像化する応用。2-[¹⁸F]フルオロ-2-デオキシグルコースを用いる FDG-PET では、グルコース取り込みの高い組織をにより描出できる。 は GLUT で取り込まれ、で になるが、その先のでは代謝されないため細胞内に捕捉される（上の「捕捉」と同じ原理）。

まとめ

  • は細胞質で10段階、（−2 ATP）と（+4 ATP・+2 NADH）に分かれ、正味 2 ATP・2 NADH。
  • 中間体はすべてリン酸化され、漏出防止・・高エネルギー化合物形成に働く。
  • 不可逆な3反応（・-1・）が調節点。-1が。
  • はステップ7・10で、酸素なしにATPを作る。
  • （Km 約0.02〜0.17 mM・）と（半飽和 約6〜7.6 mM・シグモイド型・血糖センサー）の対比が重要。変異は MODY2・を起こす。
  • ピルビン酸はアセチルCoA／乳酸／エタノールの3運命。赤血球はミトコンドリアを欠きに依存。
  • 臨床：と・保存赤血球での枯渇、（解糖由来 NADH による還元）、、。

出典

  1. 1.Human beta-cell glucokinase. Dual role of Ser-151 in catalysis and hexose affinity（The Journal of Biological Chemistry・1995）序論でグルコキナーゼ（ヘキソキナーゼIV）のグルコースに対する Km を 6.0 mM、低 Km 型のヘキソキナーゼを 20〜170 μM とし、グルコキナーゼは低親和性・協同性（シグモイド型）・分子量50 kDa で他のヘキソキナーゼと区別されると述べる（2026-09-27、Consensus の全文抜粋で確認）閲覧 2026-09-27
  2. 2.The novel GCK variant p.Val455Leu associated with hyperinsulinism is susceptible to allosteric activation and is conducive to weight gain and the development of diabetes（Diabetologia・2021）組換え野生型グルコキナーゼの速度論解析で S0.5 は 7.6±1.0 mmol/L、Hill係数 1.4±0.1。活性低下型の GCK 変異は MODY2 または永続性新生児糖尿病を、活性化型の変異は先天性高インスリン血症を起こす（2026-09-27、Consensus の抄録と全文抜粋（Table 1）で確認）閲覧 2026-09-27
  3. 3.Glucokinase: from allosteric glucose sensing to disease variants（Trends in Biochemical Sciences・2025）グルコキナーゼの低いグルコース親和性とシグモイド型基質依存性が肝・膵でのグルコース感知を可能にする閲覧 2026-08-20
  4. 4.2,3-Diphosphoglycerate Concentrations in Autologous Salvaged Versus Stored Red Blood Cells and in Surgical Patients After Transfusion（Anesthesia and Analgesia・2016）脊椎固定術を受けた24例の観察研究。平均24±8日保存の赤血球では新鮮赤血球に比べ2,3-DPGが約90%、P50が約30%低下していた。保存赤血球を輸血された患者では術後の2,3-DPGが術前値を下回り、術後3日目まで術前値に戻らなかった。臨床転帰との関係は検討していない（2026-09-27、Consensus の抄録と全文抜粋で確認）閲覧 2026-09-27