乳酸アシドーシス

🧠 乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） は「ピルビン酸の行き場がなくなり、乳酸に溜まる」病態、と読む。 ヒトの体内で L-乳酸L-lactate L-乳酸（L-lactate）L-lactate（L-乳酸） を作る反応は乳酸脱水素酵素 lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH） lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） によるピルビン酸の NADH 依存的還元だけ。だからピルビン酸が蓄積する状況（酸化的利用oxidative utilization 酸化的利用（oxidative utilization）oxidative utilization（酸化的利用） の障害＝ピルビン酸脱水素酵素複合体 pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex） pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） の欠損、同化利用anabolic utilization 同化利用（anabolic utilization）anabolic utilization（同化利用） の障害＝ピルビン酸カルボキシラーゼ pyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase） pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） 欠損、低酸素、NADH/NAD⁺上昇）で乳酸が溜まる。先天代謝異常inborn error of metabolism先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常）（両酵素の欠損）が代表例。臨床検査としての扱いは乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）・乳酸を参照。

乳酸の産生と除去

• 乳酸は主に赤血球・腎髄質・白色骨格筋white skeletal muscle 白色骨格筋（white skeletal muscle）white skeletal muscle（白色骨格筋） の嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）で生じる。
• 生成反応はただ一つ：乳酸脱水素酵素 lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH） lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） によるピルビン酸の NADH 依存的還元（下図）。除去も同じ反応の逆行。
• 生じた乳酸の大半は肝が取り込み、糖新生（コリ回路Cori cycleコリ回路（Cori cycle）Cori cycle（コリ回路））または酸化に使う。

💡 「ただ一つ」は L-乳酸L-lactate L-乳酸（L-lactate）L-lactate（L-乳酸） の話。 通常の乳酸測定が見ているのは L-乳酸L-lactate L-乳酸（L-lactate）L-lactate（L-乳酸） である。腸管切除bowel resection 腸管切除（bowel resection）bowel resection（腸管切除） 後などに腸内細菌が未吸収の糖を発酵して作る D-乳酸D-lactate D-乳酸（D-lactate）D-lactate（D-乳酸） はヒトでは代謝が遅いため溜まりやすく、通常の測定では検出されない別の病態（D-乳酸アシドーシスD-lactic acidosisD-乳酸アシドーシス（D-lactic acidosis）D-lactic acidosis（D-乳酸アシドーシス））を起こす。

⭐ ピルビン酸が溜まれば乳酸も溜まる。 乳酸とピルビン酸は乳酸脱水素酵素 lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH） lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） で平衡にある。ピルビン酸の利用経路（酸化 or 同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化））が詰まるとピルビン酸が蓄積し、平衡が乳酸側に傾いて乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） になる。

ピルビン酸の運命

flowchart TD
  PYR["ピルビン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| LAC["乳酸"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex'>ピルビン酸脱水素酵素複合体</span>（ミトコンドリア）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiamine'>チアミン</span>二リン酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoic acid'>リポ酸</span>・CoA・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flavin adenine dinucleotide'>FAD</span>・NAD⁺<br>NAD⁺ → NADH・CO₂ を放出"| ACOA["アセチルCoA"]
  ACOA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| CIT["クエン酸<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory chain'>呼吸鎖</span>で酸化）"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span>（ミトコンドリア）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・ATP → ADP・CO₂ を固定<br>アセチルCoAで活性化"| OAA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
  OAA -->|"PEPカルボキシキナーゼ<br>GTP → GDP・CO₂ を放出"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span><br>（糖新生＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anabolic'>同化</span>へ）"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine aminotransferase (ALT)'>アラニンアミノトランスフェラーゼ</span><br>グルタミン酸 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal phosphate'>ピリドキサールリン酸</span>"| ALA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>"]

ピルビン酸脱水素酵素複合体pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex）pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） による酸化やピルビン酸カルボキシラーゼ pyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase） pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） によるオキサロ酢酸 oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate） oxaloacetate（オキサロ酢酸） 合成が障害されると、ピルビン酸が乳酸側へ傾きやすくなる。ビタミン欠乏vitamin deficiency ビタミン欠乏（vitamin deficiency）vitamin deficiency（ビタミン欠乏） も乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を起こしうる——図の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） のうち、チアミンthiamine チアミン（thiamine）thiamine（チアミン） （ビタミンB1）が欠乏するとピルビン酸脱水素酵素複合体 pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex） pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） が、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） が欠乏するとピルビン酸カルボキシラーゼ pyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase） pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） が働けなくなるためである。

ピルビン酸脱水素酵素複合体の欠損

乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） の代表的原因の一つ。ピルビン酸脱水素酵素複合体pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex）pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） （PDC）は E1・E2・E3 を中核とする多酵素複合体 multienzyme complex 多酵素複合体（multienzyme complex） multienzyme complex（多酵素複合体） で、5つの補因子（チアミンthiamine チアミン（thiamine）thiamine（チアミン） 二リン酸/B1・リポ酸lipoic acidリポ酸（lipoic acid）lipoic acid（リポ酸）・CoA/B5・FADFAD（flavin adenine dinucleotide）/B2・NAD/B3）を必要とする。

⚠️ 脳が最も障害される。 脳は通常グルコースの酸化（解糖＋クエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路））でほぼ全ATPを作るため、PDC でのピルビン酸酸化が止まると ATP 欠乏・脳障害を起こす。予後は「死ぬなら早い、越えれば長い」という形をとる。 スウェーデンの全国コホート（54例、X連鎖の PDHA1 関連が81%）では累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 死亡率は5歳時点で15.1%、そこから40歳まで変わらず、死亡は乳幼児期に集中していた（死亡時年齢の中央値30日、範囲3日〜2歳）。X連鎖の PDHA1 変異では男児42.9%・女児3.4%と性差が大きい¹。軽度欠損では間欠性運動失調 ataxia 運動失調（ataxia） ataxia（運動失調） やジストニア dystonia ジストニア（dystonia） dystonia（ジストニア） などで発症することがある²。アセチルCoAはアセチルコリン合成の基質でもある。

💡 E3欠損は複数の複合体に波及。 E3（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）は PDC だけでなくα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体（alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)）alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)（α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体）・分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)）branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)（分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体）・グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）にも共通する。だから1遺伝子（E3）の欠損で複数酵素活性が同時に低下し、肝・筋症状も伴いうる。

治療の考え方

• チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）: 補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） の補充。E1 の変異の一部はチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 大量投与に反応する。
• ジクロロ酢酸dichloroacetateジクロロ酢酸（dichloroacetate）dichloroacetate（ジクロロ酢酸）: PDHPDH（pyruvate dehydrogenase）キナーゼを阻害し、PDC を活性型（脱リン酸型）に保つ。⚠️ ただし先天性乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） 43例（PDH 欠損11例を含む）の二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、6か月投与で食後の乳酸上昇は抑えられたものの、神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 指標を含む臨床転帰は改善しなかった³。「乳酸値lactate level 乳酸値（lactate level）lactate level（乳酸値） を下げる」と「患者がよくなる」は別である。
• ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食） （高脂肪・低炭水化物）: ケトン体はピルビン酸脱水素酵素複合体 pyruvate dehydrogenase complex ピルビン酸脱水素酵素複合体（pyruvate dehydrogenase complex） pyruvate dehydrogenase complex（ピルビン酸脱水素酵素複合体） を通らずにアセチルCoAになるため、PDC 欠損では標準的に用いられる。2001年の時点では、その根拠は食事組成もまちまちな少数の非対照症例報告にとどまっていた⁴。その後のスウェーデンの小児19例の観察研究では、てんかん・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・言語発達などへの効果が多くの例で報告されたが（急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） による中止が1例）⁵、対照群を置いた比較試験による裏づけは今も乏しい。
• ⚠️ 炭水化物制限carbohydrate restriction 炭水化物制限（carbohydrate restriction）carbohydrate restriction（炭水化物制限） が悪化させる場合: 同じ乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） でも、ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） 欠損ではケトン食 ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet） ketogenic diet（ケトン食） は絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 禁忌とされる⁶。糖新生もオキサロ酢酸 oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate） oxaloacetate（オキサロ酢酸） の補充もできないところへ炭水化物を断つと、低血糖とエネルギー危機が進むためである。どちらの酵素の欠損かで食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） の向きが逆になる。

ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損

ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）はミトコンドリアの4量体で、各サブユニットに共有結合したビオチン biotinビオチン（biotin） biotin（ビオチン）をもち、アセチルCoAがアロステリック活性化因子 allosteric activatorアロステリック活性化因子（allosteric activator） allosteric activator（アロステリック活性化因子）（ほぼ必須）。糖新生の最初の酵素であり、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） のアナプレローシス anaplerosis アナプレローシス（anaplerosis） anaplerosis（アナプレローシス） （中間体の補充）も担う。

⚠️ ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） 欠損は「オキサロ酢酸oxaloacetateオキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸）・アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） の枯渇」で多彩な障害を起こす。 オキサロ酢酸oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸） が作れないと、①糖新生不能（低血糖・乳酸↑）、②尿素回路 urea cycle 尿素回路（urea cycle） urea cycle（尿素回路） の障害（アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） 不足→高アンモニア）、③ミトコンドリア/細胞質の酸化還元状態 redox state 酸化還元状態（redox state） redox state（酸化還元状態） のずれ、④脂質蓄積 lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation） lipid accumulation（脂質蓄積）。星状膠細胞astrocyte 星状膠細胞（astrocyte）astrocyte（星状膠細胞） のピルビン酸カルボキシラーゼ pyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase） pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） が神経の栄養供給に必須で、欠損で神経が障害される。

ビオチン依存性カルボキシラーゼ

ヒトのビオチン依存性カルボキシラーゼ Biotin-dependent carboxylases ビオチン依存性カルボキシラーゼ（Biotin-dependent carboxylases） Biotin-dependent carboxylases（ビオチン依存性カルボキシラーゼ） は4つで、いずれも ATP を使って CO₂ を基質に付加する。

ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）はビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） のリサイクルを妨げ、これら全カルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） 活性を下げる（複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症））。ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）の補充で治療できる。

まとめ

• 乳酸（L-乳酸L-lactateL-乳酸（L-lactate）L-lactate（L-乳酸））は乳酸脱水素酵素 lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH） lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） によるピルビン酸還元でのみ生成。ピルビン酸が蓄積する状況で乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） になる。D-乳酸D-lactate D-乳酸（D-lactate）D-lactate（D-乳酸） は腸内細菌由来の別の病態。
• ピルビン酸の運命は乳酸・アセチルCoA（酸化）・オキサロ酢酸oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸） →ホスホエノールピルビン酸 phosphoenolpyruvate (PEP) ホスホエノールピルビン酸（phosphoenolpyruvate (PEP)） phosphoenolpyruvate (PEP)（ホスホエノールピルビン酸） （同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化））・アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）。
• PDC 欠損は代表的原因の一つ。脳が最も障害される。E3欠損は複数の複合体に波及。ジクロロ酢酸dichloroacetate ジクロロ酢酸（dichloroacetate）dichloroacetate（ジクロロ酢酸） は PDC を活性化して乳酸を下げるが、無作為化試験で臨床転帰は改善しなかった。ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食） が標準的に使われるが、根拠は症例報告と観察研究が中心。
• ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylase ピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ） 欠損はオキサロ酢酸 oxaloacetateオキサロ酢酸（oxaloacetate） oxaloacetate（オキサロ酢酸）・アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） 枯渇で低血糖・高アンモニア・脂質蓄積lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation）lipid accumulation（脂質蓄積）。ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 依存でアセチルCoAにより活性化。ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食） は禁忌。
• ビオチニダーゼ欠損biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損） は全ビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 依存カルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） を障害し、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） で治療できる。