生化学

生化学 · 4/6

糖新生；コリ回路；解糖系と糖新生の調節；アルコールの酸化

Gluconeogenesis; Cori cycle; regulation of glycolysis and gluconeogenesis; oxidation of alcohol — L I

応用トピック
有害物質中毒―エチレングリコール・メタノール・重金属・毒キノコ

🧠 糖新生は「解糖の逆走だが、3つの不可逆段だけ別酵素で迂回する」と読む。 肝（と腎皮質）で乳酸・・グリセロールからグルコースを作る。解糖と糖新生はを要にされる。はを上げ、この調節を大きく乱す。

糖新生の基質と場所

糖新生は肝（および腎皮質）で、単純な前駆体からグルコースを合成する。

基質 由来 糖新生への入口
乳酸 筋・赤血球の（） ピルビン酸
（例：） 筋（） ピルビン酸・の中間体
グリセロール 脂肪組織での

💡 ・リジンは糖新生に使えない。 これらは純粋にでグルコースにならない。は代表的なで、（、は＝ビタミンB6）でピルビン酸になる。

糖新生の経路

解糖の可逆な7段は同じ酵素を逆向きに使い、不可逆な3段（・-1・）だけを別の酵素で迂回する。はを直接通れないので、に変えて細胞質へ運び出す。

flowchart TD
  LAC["乳酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| PYR["ピルビン酸"]
  ALA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine aminotransferase (ALT)'>アラニンアミノトランスフェラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span> → グルタミン酸<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal phosphate'>ピリドキサールリン酸</span>"| PYR
  PYR -->|"ミトコンドリアピルビン酸輸送体<br>内膜を越える移動"| PYRm
  subgraph MITO["ミトコンドリア"]
    PYRm["ピルビン酸"] -->|"迂回①a <span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・ATP → ADP・CO₂ を固定<br>アセチルCoAで活性化"| OAAm["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
    OAAm -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate dehydrogenase (MDH)'>リンゴ酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| MALm["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>"]
  end
  subgraph CYTO["細胞質"]
    MALc["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate dehydrogenase (MDH)'>リンゴ酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| OAAc["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
    OAAc -->|"迂回①b PEPカルボキシキナーゼ<br>GTP → GDP・CO₂ を放出"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>"]
    PEP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enolase'>エノラーゼ</span>（逆行）<br>H₂O を付加"| PG2["2-ホスホグリセリン酸"]
    PG2 -->|"ホスホグリセリン酸ムターゼ（逆行）"| PG3["3-ホスホグリセリン酸"]
    PG3 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglycerate kinase'>ホスホグリセリン酸キナーゼ</span>（逆行）<br>ATP → ADP"| BPG13["1,3-ビスホスホグリセリン酸"]
    BPG13 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span>（逆行）<br>NADH → NAD⁺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>を放出"| GAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-リン酸"]
    GLYC["グリセロール"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycerol kinase'>グリセロールキナーゼ</span>（肝）<br>ATP → ADP"| G3P["グリセロール-3-リン酸"]
    G3P -->|"グリセロール-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| DHAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span>"]
    DHAP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triose phosphate isomerase'>トリオースリン酸イソメラーゼ</span>"| GAP
    GAP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span>（逆行）"| F16BP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphate'>ビスリン酸</span>"]
    DHAP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span>（逆行）"| F16BP
    F16BP -->|"迂回② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphatase'>ビスホスファターゼ</span><br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span><br>糖新生の主要調節点"| F6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-リン酸"]
    F6P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglucose isomerase'>ホスホグルコースイソメラーゼ</span>"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"]
  end
  MALm -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>輸送体<br>内膜を越える移動"| MALc
  G6P -->|"迂回③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphatase'>グルコース-6-ホスファターゼ</span><br>小胞体内腔・肝と腎<br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>"| GLC["グルコース<br>（血中へ）"]
解糖の不可逆段 糖新生の迂回酵素 局在 主な調節・補足
①a ミトコンドリア （CO₂運搬体）依存。アセチルCoAでに活性化。の中間体も補充する（）
〃 ①b PEPカルボキシキナーゼ（） 細胞質・ミトコンドリアの両方に 主に遺伝子発現レベルで調節1。グルカゴン/・・で誘導、インスリンで抑制
-1 ② -1,6- 細胞質 ・AMPで阻害
③ 小胞体（肝・腎） 筋には無い（筋のグリコーゲンは血糖に出せない）
  • : 生（なま）卵白のがを結合し吸収を妨げる。欠損症はの原因になる。
  • PEPカルボキシキナーゼ: 糖新生の主要調節酵素の一つ。細胞質型とミトコンドリア型があり、組織・に応じて調節される1。乳酸から出発するときは、の段階で細胞質に NADH ができるため、ミトコンドリア型 PEPカルボキシキナーゼで直接を作る経路も使われる。
  • エネルギーの代価: ピルビン酸2分子からグルコース1分子を作るには、ATP 4・GTP 2（・PEPカルボキシキナーゼ・の段）と NADH 2（-3-の段）を要する。

コリ回路とグルコース-アラニン回路

  • : 筋ので生じた乳酸が肝へ→糖新生でグルコース→筋へ戻る。乳酸の再利用。
  • : 筋のピルビン酸がになって肝へ→糖新生＋窒素処理（）。

相反調節

解糖と糖新生を同時に全開にしない（無駄なサイクル回避）ため、相反的に調節する。3つの機構：①酵素合成（誘導）、②、③。

フルクトース-2,6-ビスリン酸が要

-2/-2,6-が、1本のポリペプチドの2つのでを作り、また壊す。

flowchart TD
  F6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-リン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphofructokinase (PFK)'>ホスホフルクトキナーゼ</span>-2<br>ATP → ADP<br>脱リン酸型（インスリン優位）で活性"| F26BP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose-2,6-bisphosphate'>フルクトース-2,6-ビスリン酸</span>"]
  F26BP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-2,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphatase'>ビスホスファターゼ</span><br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span><br>PKAでリン酸化された型（グルカゴン優位）で活性"| F6P

は代謝の中間体ではなく調節因子で、-1（解糖）を活性化し、-1,6-（糖新生）を抑制する。ホルモンはこののリン酸化状態を切り替えて、流れの向きを決める。

flowchart TD
  A["高血糖・インスリン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bifunctional enzyme'>二機能酵素</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>され<br>キナーゼ活性が優位"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose-2,6-bisphosphate'>フルクトース-2,6-ビスリン酸</span> 増加"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphofructokinase (PFK)'>ホスホフルクトキナーゼ</span>-1 活性化・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphatase'>ビスホスファターゼ</span> 抑制<br>→ 解糖促進"]
  E["低血糖・グルカゴン"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span> 上昇 → PKA 活性化"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bifunctional enzyme'>二機能酵素</span>がリン酸化され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase activity'>ホスファターゼ活性</span>が優位"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose-2,6-bisphosphate'>フルクトース-2,6-ビスリン酸</span> 減少"]
  H --> I["解糖抑制・糖新生促進"]
  • 肝も、グルカゴン→→PKA でリン酸化され不活性化（糖新生方向）。には-1,6-で活性化、・ATP で阻害。

アルコールの酸化

エタノールは主に肝で酸化される。主経路（→）は2段とも NAD⁺ を NADH に還元する。は逆に を消費する。

flowchart TD
  ETOH["エタノール"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH<br>細胞質・主経路"| ACALD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>"]
  ETOH -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEOS, microsomal ethanol-oxidizing system'>ミクロソームエタノール酸化系</span>（CYP2E1）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・O₂ → NADP⁺・2 H₂O<br>小胞体・慢性飲酒で誘導"| ACALD
  ACALD -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldehyde dehydrogenase (ALDH)'>アルデヒド脱水素酵素</span>（主に ALDH2）<br>NAD⁺ → NADH<br>ミトコンドリア"| ACET["酢酸"]
  ACET -->|"アセチルCoA合成酵素<br>CoA・ATP → AMP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span><br>主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic'>肝外</span>組織"| ACOA["アセチルCoA"]
  MEOH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methanol'>メタノール</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| FALD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='formaldehyde'>ホルムアルデヒド</span>"]
  FALD -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldehyde dehydrogenase (ALDH)'>アルデヒド脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| FORM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='formic acid'>ギ酸</span><br>（毒性の本体）"]
酵素 局在 性質
細胞質 （低Km）、非
ミトコンドリア型（低Km）と細胞質型（高Km） ミトコンドリア型の ALDH2 が処理の主役
小胞体 CYP2E1（）。慢性飲酒で亢進

⚠️ エタノール代謝は「を上げて代謝を乱す」。 高 NADH/NAD⁺ で①ピルビン酸→乳酸に傾き（乳酸上昇・）、②→に傾いて糖新生の材料が減る → 糖新生が阻害され低血糖（グリコーゲンが枯渇している空腹時・時に起こりやすい）、③脂肪酸・トリグリセリド合成↑ → 。講義の例では、低血糖・乳酸上昇・アシドーシスが同時に見られた（血糖 2.7 mmol/L ≒ 49 mg/dL、乳酸 8 mmol/L、pH 7.21）。

⚠️ と ALDH2 変異。 ALDH2 の活性低下型変異 Glu504Lys（rs671）は東アジアの約5億6000万人に見られ2、飲酒時にが蓄積して・頭痛・悪心（フラッシング）を起こす。はエタノールより毒性が高く、がある。はを阻害してこれを人為的に起こす。は上図のとおりを経てになり毒性を示すので、治療では（またはエタノール）でを止め、の産生そのものを止める。

ペントースリン酸経路

の脇道。細胞質で進み、 とを供給する。

flowchart TD
  G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)'>グルコース-6-リン酸脱水素酵素</span><br>NADP⁺ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br>律速・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> で負のフィードバック"| PGL["6-ホスホグルコノラクトン"]
  PGL -->|"ラクトナーゼ<br>H₂O を付加"| PGN["6-ホスホグルコン酸"]
  PGN -->|"6-ホスホグルコン酸脱水素酵素<br>NADP⁺ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・CO₂ を放出"| RU5P["リブロース-5-リン酸"]
  RU5P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose-5-phosphate'>リボース-5-リン酸</span>イソメラーゼ"| R5P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose-5-phosphate'>リボース-5-リン酸</span><br>（ヌクレオチド合成へ）"]
  RU5P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-oxidative phase'>非酸化的相</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transketolase'>トランスケトラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiamine'>チアミン</span>二リン酸）・<br>トランス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span>"| RECYC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-リン酸・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-リン酸<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>へ戻る）"]
相 内容
（不可逆） （）＝律速。1分子あたり 2分子を産生。 が負のフィードバック
（可逆） （ビタミンB1＝依存）などで糖を相互変換し、の供給とへの還流を担う

⚠️ 欠損は溶血性貧血の原因。 はを還元しから赤血球を守る。 欠損では（などの薬・・感染）で溶血し、が出現する。マラリア（熱帯熱）に対する抵抗性を与えるため特定地域に多い。

まとめ

  • 糖新生は肝・腎皮質で、乳酸・・グリセロールからグルコースを合成。
  • 3つの不可逆段を（、ミトコンドリア）＋PEPカルボキシキナーゼ・-1,6-・で迂回。はの形でミトコンドリアから出る。
  • ピルビン酸2分子→グルコース1分子に ATP 4・GTP 2・NADH 2 を要する。
  • （乳酸）・で基質を供給。
  • 解糖/糖新生は（-2/-2,6-）を要に。グルカゴン→→PKA が糖新生方向。
  • は NADH/NAD⁺ を上げ、乳酸上昇・糖新生阻害（低血糖）・を起こす。ALDH2 変異は、はが毒性の本体。
  • は （還元）とを供給。 欠損は溶血性貧血・マラリア抵抗性。

出典

  1. 1.Intricate Regulation of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (PEPCK) Isoforms in Normal Physiology and Disease（Current Molecular Medicine・2019）PEPCKは糖新生の律速酵素とされ、脊椎動物では細胞質型とミトコンドリア型のアイソフォームがあり、組織特異的に発現し、糖質コルチコイド・ホルモン・飢餓・低酸素などで転写・翻訳レベルに調節される（2026-09-27、Consensus の抄録で確認）閲覧 2026-09-27
  2. 2.A common East-Asian ALDH2 mutation causes metabolic disorders and the therapeutic effect of ALDH2 activators（Nature Communications・2023）ALDH2 のミスセンス変異 Glu504Lys は東アジアの約5億6000万人に見られ、ALDH2 の酵素活性を低下させる。ALDH2 はアセトアルデヒドなどの毒性アルデヒドの主要な代謝酵素である（2026-09-27、Consensus の抄録で確認。フラッシング症状の記載はこの抄録には無い）閲覧 2026-09-27