アンモニアの排泄

🧠 アンモニア排泄ammonia elimination アンモニア排泄（ammonia elimination）ammonia elimination（アンモニア排泄） は「あらゆる経路からアンモニアをグルタミン酸/グルタミンに集めて肝へ運び、オルニチン回路ornithine cycle オルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路） で尿素に変える」1本の川として読む。 直接脱アミノ化direct deamination直接脱アミノ化（direct deamination）direct deamination（直接脱アミノ化）・間接脱アミノ化 deamination 脱アミノ化（deamination） deamination（脱アミノ化） （トランスデアミネーションtransdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション））・プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycle プリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路） という3つの支流がすべて肝に合流し、オルニチン回路ornithine cycle オルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路） で無害な尿素へ変換される。肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） 内の周辺帯periportal zone 周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯） と中心帯 pericentral zone 中心帯（pericentral zone） pericentral zone（中心帯） の分業が仕上げの精度を上げる。

アンモニアの発生源（肝）

肝で処理されるアンモニアは複数の経路から供給される。

トランスデアミネーション：間接的脱アミノ化

多くのアミノ酸は、直接アンモニアを遊離するのではなく、2段階でアンモニアを外す。

flowchart TD
  AA["アミノ酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminase/aminotransferase'>アミノ基転移酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal phosphate'>ピリドキサールリン酸</span>"| KA["α-ケト酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbon skeleton'>炭素骨格</span>）"]
  AKG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminase/aminotransferase'>アミノ基転移酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino group'>アミノ基</span>を受け取る"| GLU["グルタミン酸"]
  GLU -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase (GDH)'>グルタミン酸脱水素酵素</span><br>NAD(P)⁺ → NAD(P)H・H₂O<br>ミトコンドリア"| AKG2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>（再生）"]
  GLU -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase (GDH)'>グルタミン酸脱水素酵素</span><br>同じ反応で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino group'>アミノ基</span>を遊離"| NH3["NH₃"]

1. アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）: 各アミノ酸のアミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基） をα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） に転移しグルタミン酸を生成（アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移））。
2. 酸化的脱アミノ化oxidative deamination酸化的脱アミノ化（oxidative deamination）oxidative deamination（酸化的脱アミノ化）: グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH) グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素） がグルタミン酸からNH₃を遊離し、α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate）alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） を再生する。

💡 2段階に分けることで、多様なアミノ酸のアミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基） をアミノ基転移酵素 transaminase/aminotransferase アミノ基転移酵素（transaminase/aminotransferase） transaminase/aminotransferase（アミノ基転移酵素） 群でグルタミン酸に集約し、その後グルタミン酸脱水素酵素 glutamate dehydrogenase (GDH) グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)） glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素） でアンモニアへ変換できる。 各アミノ酸ごとに脱アミノ化 deamination 脱アミノ化（deamination） deamination（脱アミノ化） 酵素を用意する必要がなく、代謝的に効率的。

プリンヌクレオチド回路：アスパラギン酸を介した間接的脱アミノ化

骨格筋などで、グルタミン酸のアミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基） はいったんアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） に転移され、プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）を介してアンモニアとして遊離される（IMPとAMPの相互変換を利用）。この経路はフマル酸 fumarate フマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸） も産生し、運動時の骨格筋でのアンモニア産生・エネルギー供給に関わる。

flowchart TD
  IMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>一リン酸 IMP"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span>合成酵素<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>を付加・GTP → GDP"| ADS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span>"]
  ASP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span><br>（グルタミン酸から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transamination'>アミノ基転移</span>で供給）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span>合成酵素"| ADS
  ADS -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span>"| AMP["アデノシン一リン酸 AMP"]
  ADS -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span>"| FUM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>"]
  AMP -->|"AMP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deaminase'>デアミナーゼ</span><br>H₂O"| IMP
  AMP -->|"AMP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deaminase'>デアミナーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino group'>アミノ基</span>を遊離"| NH3["NH₃"]

直接脱アミノ化

特定のアミノ酸は、アミノ基転移transamination アミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移） を介さず直接アンモニアを遊離する。

💡 D-アミノ酸酸化酵素はアストロサイトのD-セリン代謝に、L-アミノ酸酸化酵素はヘビ毒 snake venom ヘビ毒（snake venom） snake venom（ヘビ毒） に見られる特殊な例。 アミノ酸オキシダーゼは通常のL-アミノ酸代謝だけでなく、こうした特殊な生理・病態にも関わる。

オルニチン（尿素）回路

肝細胞で、上記すべての経路由来のアンモニアがオルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）に入り尿素に変換される。最初の2段階がミトコンドリア、残りの3段階が細胞質にあり、シトルリンとオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） が膜の輸送体で行き来する。

flowchart TD
  subgraph MITO["ミトコンドリア"]
    NH3["NH₃"] -->|"カルバモイルリン酸合成酵素I<br>HCO₃⁻・2ATP → 2ADP＋Pi<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate'>N-アセチルグルタミン酸</span>が必須の活性化因子・律速"| CP["カルバモイルリン酸"]
    CP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine transcarbamylase (OTC)'>オルニチントランスカルバミラーゼ</span><br>Pi"| CIT["シトルリン"]
    ORN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine transcarbamylase (OTC)'>オルニチントランスカルバミラーゼ</span>"| CIT
    ACCOA["アセチルCoA"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase'>N-アセチルグルタミン酸合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>で活性化"| NAG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate'>N-アセチルグルタミン酸</span>"]
    GLUM["グルタミン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase'>N-アセチルグルタミン酸合成酵素</span>"| NAG
  end
  subgraph CYTO["細胞質"]
    CITC["シトルリン"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate synthetase'>アルギニノコハク酸合成酵素</span><br>ATP → AMP＋PPi"| ASA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>"]
    ASPC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span><br>（2つ目の窒素）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate synthetase'>アルギニノコハク酸合成酵素</span>"| ASA
    ASA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate lyase'>アルギニノコハク酸リアーゼ</span>"| ARG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>"]
    ASA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinate lyase'>アルギニノコハク酸リアーゼ</span>"| FUMC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>"]
    ARG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginase'>アルギナーゼ</span><br>H₂O"| UREA["尿素<br>→ 血中から腎へ"]
    ARG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginase'>アルギナーゼ</span>"| ORNC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>"]
    FUMC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarase'>フマラーゼ</span><br>H₂O"| MALC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>"]
    MALC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate dehydrogenase (MDH)'>リンゴ酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| OAAC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
    OAAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate aminotransferase'>AST</span><br>グルタミン酸 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>"| ASPC
  end
  CIT -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inner mitochondrial membrane'>ミトコンドリア内膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>輸送体<br>シトルリンを細胞質へ"| CITC
  ORNC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inner mitochondrial membrane'>ミトコンドリア内膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>輸送体<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>をミトコンドリアへ"| ORN

• 尿素の2つの窒素は、1つがNH₃（カルバモイルリン酸経由）、もう1つがアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） 由来である。回路に入るアンモニアの一部は、アミノ基転移transamination アミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移） によりアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） として供給される。
• 1回転で使うATPは3分子だが、アルギニノコハク酸合成酵素argininosuccinate synthetase アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthetase）argininosuccinate synthetase（アルギニノコハク酸合成酵素） はATPをAMP＋PPiに分解するため、高エネルギーリン酸結合としては4つを消費する。
• フマル酸fumarate フマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸） の運命: オルニチン回路ornithine cycle オルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路） で生じたフマル酸 fumarate フマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸） は、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） 中間体としてリンゴ酸 malateリンゴ酸（malate） malate（リンゴ酸）・オキサロ酢酸oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸） を経てグルコース新生（糖新生）・アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） 再生・エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）の3方向に使われる（図下部のアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） 再生ループ）。

⚠️ 回路のどの酵素・輸送体が欠けても、行き場を失ったアンモニアが血中に溜まる。 尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）がこれで（新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の哺乳不良 poor feeding哺乳不良（poor feeding） poor feeding（哺乳不良）・嘔吐・意識障害で発症する型が典型だが、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） もある）、X連鎖性のオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症ornithine transcarbamylase deficiencyオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症）を含む。評価の出発点は血中アンモニアの測定である。

調節：アンモニア産生への適応

• N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamateN-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸）がカルバモイルリン酸合成酵素Iの必須アロステリック活性化因子 obligatory allosteric activator 必須アロステリック活性化因子（obligatory allosteric activator） obligatory allosteric activator（必須アロステリック活性化因子） （アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） から合成が促進される）。
• アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）は主にN-アセチルグルタミン酸合成酵素 N-acetylglutamate synthase N-アセチルグルタミン酸合成酵素（N-acetylglutamate synthase） N-acetylglutamate synthase（N-アセチルグルタミン酸合成酵素） を活性化し、N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） の産生を介してカルバモイルリン酸合成酵素Iの活性化と尿素合成亢進に関わる。¹
• アグマチンagmatine アグマチン（agmatine）agmatine（アグマチン） （アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） の脱炭酸 decarboxylation 脱炭酸（decarboxylation） decarboxylation（脱炭酸） 産物）による尿素合成調節も報告されているが、研究段階の知見である。

肝小葉内の分業：周辺帯と中心帯

肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） は、門脈側（周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯））と中心静脈 central vein 中心静脈（central vein） central vein（中心静脈） 側（中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯））で異なる代謝プロファイル metabolic profile 代謝プロファイル（metabolic profile） metabolic profile（代謝プロファイル） をもつ「2段構えのアンモニア処理システム」を形成する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal venous blood'>門脈血</span>（高アンモニア濃度）"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periportal zone'>周辺帯</span>肝細胞：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine cycle'>オルニチン回路</span>で大部分を尿素に"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericentral zone'>中心帯</span>肝細胞：残存NH₃を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamine synthetase'>グルタミン合成酵素</span>で捕捉<br>（pH↓で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine cycle'>オルニチン回路</span>↓、グルタミン合成↑）"]
  C --> D["血中へ：尿素（大部分）＋グルタミン（安全な形で運搬）"]

flowchart TD
  GLU["グルタミン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamine synthetase'>グルタミン合成酵素</span><br>ATP → ADP＋Pi<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericentral zone'>中心帯</span>の肝細胞・脳・筋"| GLN["グルタミン<br>（無毒な運搬形）"]
  NH3["NH₃"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamine synthetase'>グルタミン合成酵素</span>"| GLN
  GLN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutaminase'>グルタミナーゼ</span><br>H₂O・腎・小腸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periportal zone'>周辺帯</span>の肝細胞"| GLU2["グルタミン酸"]
  GLN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutaminase'>グルタミナーゼ</span><br>アミド窒素を遊離"| NH3B["NH₃<br>（腎では尿中へ排泄）"]

⭐ 「粗い高容量 high volume (hypervolemic) 高容量（high volume (hypervolemic)） high volume (hypervolemic)（高容量） 処理→精密な低濃度掃除」の段階的システム。 門脈周囲periportal 門脈周囲（periportal）periportal（門脈周囲） 帯で尿素回路 urea cycle 尿素回路（urea cycle） urea cycle（尿素回路） 活性が高く、中心静脈周囲pericentral (perivenular) 中心静脈周囲（pericentral (perivenular)）pericentral (perivenular)（中心静脈周囲） のグルタミン合成酵素 glutamine synthetase グルタミン合成酵素（glutamine synthetase） glutamine synthetase（グルタミン合成酵素） が残存アンモニアを高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） で捕捉する。尿素合成能は小葉内の広い範囲にも分布し、門脈周囲periportal 門脈周囲（periportal）periportal（門脈周囲） 優位は高アンモニア条件でより明瞭になる。²

まとめ

• アンモニアは腸由来（グルタミナーゼglutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase）glutaminase（グルタミナーゼ）・ウレアーゼ）・肝トランスデアミネーション transdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination） transdeamination（トランスデアミネーション）・プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）・直接脱アミノ化direct deamination 直接脱アミノ化（direct deamination）direct deamination（直接脱アミノ化） など複数経路から発生し、すべて肝に集約される。
• トランスデアミネーションtransdeamination トランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション） はアミノ基転移 transamination アミノ基転移（transamination） transamination（アミノ基転移） ＋グルタミン酸脱水素酵素 glutamate dehydrogenase (GDH) グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)） glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素） の2段階で、多様なアミノ酸のアミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基） を効率的にアンモニアに変換する。
• オルニチン回路ornithine cycle オルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路） はミトコンドリア（カルバモイルリン酸合成酵素I・オルニチントランスカルバミラーゼornithine transcarbamylase (OTC)オルニチントランスカルバミラーゼ（ornithine transcarbamylase (OTC)）ornithine transcarbamylase (OTC)（オルニチントランスカルバミラーゼ））と細胞質（アルギニノコハク酸合成酵素argininosuccinate synthetaseアルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthetase）argininosuccinate synthetase（アルギニノコハク酸合成酵素）・リアーゼlyaseリアーゼ（lyase）lyase（リアーゼ）・アルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ））にまたがり、NH₃とアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） 由来の窒素を尿素に変換する。フマル酸fumarate フマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸） は糖新生・アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） 再生・エネルギー産生energy production エネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生） に使われる。N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） がカルバモイルリン酸合成酵素Iを活性化し、アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） がその合成を促す。
• 肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） では門脈周囲 periportal 門脈周囲（periportal） periportal（門脈周囲） 帯優位の尿素合成と、中心静脈周囲pericentral (perivenular) 中心静脈周囲（pericentral (perivenular)）pericentral (perivenular)（中心静脈周囲） のグルタミン合成酵素 glutamine synthetase グルタミン合成酵素（glutamine synthetase） glutamine synthetase（グルタミン合成酵素） による高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） 捕捉が協調する。