生化学 · 9/1
代謝の統合；赤血球の代謝；赤血球酵素異常症；腎臓の代謝と絶食・アシドーシスへの依存；筋・心臓の代謝；腎臓と肝臓の糖新生の比較；運動への代謝適応
Integration of metabolism; metabolism of red blood cells; red blood cell enzymopathies; kidney metabolism and its dependence on fasting and acidosis; metabolism of muscle and heart; comparison of kidney and liver gluconeogenesis; metabolic adaptation to physical effort — L II
- 応用トピック
- 小児腫瘍救急
🧠 代謝の統合は「各臓器が持ち場を決め、血液を介して基質をやり取りする分業システム」として読む。 赤血球はミトコンドリアを持たず解糖だけに依存、腎皮質は糖新生を行い髄質は解糖に頼る、心筋は脂肪酸を好み骨格筋は状況で燃料を切り替える。この分業の理解が、臓器特異的organ-specific 臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的） な代謝異常（溶血性貧血・腎不全時の代謝変化 post-mortem metabolism代謝変化（post-mortem metabolism） post-mortem metabolism（代謝変化））を読み解く鍵になる。
赤血球の代謝
赤血球はミトコンドリアを欠くため、嫌気的解糖anaerobic glycolysis 嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖） のみでATPを産生する（解糖参照）。加えて赤血球特有の2つの分岐路をもつ。
| 経路 | 産物 | 役割 |
|---|---|---|
| ラパポート・ルーベリング経路Rapoport-Luebering pathway ラパポート・ルーベリング経路（Rapoport-Luebering pathway）Rapoport-Luebering pathway（ラパポート・ルーベリング経路） （Rapoport-Luebering pathway、2,3-BPGシャント） | 2,3-ビスホスホグリセリン酸2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)）2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)（2,3-ビスホスホグリセリン酸） | ヘモグロビンの酸素親和性 oxygen affinity 酸素親和性（oxygen affinity） oxygen affinity（酸素親和性） を下げ、組織への酸素放出を促す。代わりにホスホグリセリン酸キナーゼ phosphoglycerate kinase ホスホグリセリン酸キナーゼ（phosphoglycerate kinase） phosphoglycerate kinase（ホスホグリセリン酸キナーゼ） 段のATP1分子を得損なう |
| ペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路） | NADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)） | グルタチオンglutathione グルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン） 還元系を介した酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 防御 |
赤血球酵素異常症RBC enzymopathies 赤血球酵素異常症（RBC enzymopathies）RBC enzymopathies（赤血球酵素異常症） は、下図のどの反応が止まるかで帰結が決まる。
flowchart TD
GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span><br>ATP → ADP<br>欠損でまれな溶血性貧血"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"]
G6P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)'>グルコース-6-リン酸脱水素酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase'>G6PD</span>）<br>NADP⁺ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>の入口"| PGL["6-ホスホグルコノラクトン"]
G6P -->|"解糖の前半（複数段階）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glyceraldehyde'>グリセルアルデヒド</span>-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span>で NAD⁺ → NADH"| BPG13["1,3-ビスホスホグリセリン酸"]
BPG13 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglycerate kinase'>ホスホグリセリン酸キナーゼ</span><br>ADP → ATP"| PG3["3-ホスホグリセリン酸"]
BPG13 -->|"ビスホスホグリセリン酸ムターゼ<br>2,3-BPGシャント"| BPG23["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)'>2,3-ビスホスホグリセリン酸</span><br>2,3-BPG"]
BPG23 -->|"2,3-BPGホスファターゼ<br>Piを放出<br>ATPを1分子得損なう迂回"| PG3
PG3 -->|"ホスホグリセリン酸ムターゼ"| PG2["2-ホスホグリセリン酸"]
PG2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enolase'>エノラーゼ</span><br>H₂O を放出"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>"]
PEP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate kinase'>ピルビン酸キナーゼ</span><br>ADP → ATP・不可逆<br>欠損でPK欠損症"| PYR["ピルビン酸"]
PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| LAC["乳酸<br>血中へ放出"]
GSSG["酸化型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>還元酵素<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺"| GSH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced glutathione'>還元型グルタチオン</span>"]
GSH -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione peroxidase'>グルタチオンペルオキシダーゼ</span><br>H₂O₂ → H₂O"| GSSG💡 G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）で作られたNADPHの使い道は、赤血球ではほぼ「グルタチオンglutathione グルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン） を還元型 reduced form 還元型（reduced form） reduced form（還元型） に戻すこと」に限られる。ミトコンドリアもほかのNADPH供給路も持たない赤血球では、G6PDの活性が落ちると過酸化水素 hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide） hydrogen peroxide（過酸化水素） を処理できなくなる。
赤血球酵素異常症
| 欠損酵素 | 主な帰結 |
|---|---|
| グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素） （G6PD） | NADPH産生↓→グルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） 還元不全→酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） に脆弱→溶血（酸化剤oxidising agents 酸化剤（oxidising agents）oxidising agents（酸化剤） 〈プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）・ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）など〉・ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）・感染で誘発）。マラリア抵抗性と関連（経路はペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）参照） |
| ピルビン酸キナーゼpyruvate kinase ピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ） （PK）欠損 | 解糖最終段が滞りATP産生↓→赤血球膜 erythrocyte membrane 赤血球膜（erythrocyte membrane） erythrocyte membrane（赤血球膜） の変形能 deformability 変形能（deformability） deformability（変形能） 低下→遺伝性非球状赤血球 spherocyte 球状赤血球（spherocyte） spherocyte（球状赤血球） 性の慢性溶血 chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis） chronic hemolysis（慢性溶血） 性貧血。上流代謝物が2,3-BPGへ流れ、酸素親和性oxygen affinity 酸素親和性（oxygen affinity）oxygen affinity（酸素親和性） は低下する（貧血の程度の割に組織への酸素供給 myocardial oxygen supply 酸素供給（myocardial oxygen supply） myocardial oxygen supply（酸素供給） が保たれやすい） |
| ヘキソキナーゼhexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ） 欠損 | まれ、解糖系glycolysis 解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系） 上流の障害で同様に溶血性貧血 |
⭐ PK欠損とG6PD欠損は「同じ溶血」でも機序が違う。 PK欠損はATP産生不足（膜の変形能 deformability変形能（deformability） deformability（変形能）・イオンポンプion pump イオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ） 維持ができない）による慢性溶血 chronic hemolysis慢性溶血（chronic hemolysis） chronic hemolysis（慢性溶血）、G6PD欠損は抗酸化力 antioxidant capacity 抗酸化力（antioxidant capacity） antioxidant capacity（抗酸化力） 不足による溶血で、感染・薬剤・ソラマメfava bean ソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ） などの酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） で増悪しやすい。1
腎臓の代謝
腎臓は皮質と髄質で代謝プロファイル metabolic profile 代謝プロファイル（metabolic profile） metabolic profile（代謝プロファイル） が大きく異なる。
| 部位 | 主なエネルギー代謝 Energy Metabolismエネルギー代謝（Energy Metabolism） Energy Metabolism（エネルギー代謝） | 特徴 |
|---|---|---|
| 腎皮質 | 好気的aerobic 好気的（aerobic）aerobic（好気的） 酸化、糖新生能力が高い（肝に次ぐ） | ミトコンドリア豊富。脂肪酸の酸化でエネルギーを得ながら、乳酸・グルタミンなどを基質に糖新生する（脂肪酸はアセチルCoAになるので、グルコースの正味の材料にはならない） |
| 腎髄質 | 嫌気的解糖anaerobic glycolysis 嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖） に依存 | 血流に乏しく低酸素環境（浸透圧勾配osmotic gradient 浸透圧勾配（osmotic gradient）osmotic gradient（浸透圧勾配） 維持のため） |
絶食・アシドーシスへの依存
- 絶食時: 腎皮質はグルタミンを主要な糖新生基質として利用が増加する。
- 代謝性アシドーシス時: 腎はグルタミンからのアンモニア産生（アンモニア生成ammoniagenesisアンモニア生成（ammoniagenesis）ammoniagenesis（アンモニア生成））を著しく増加させ、産生したNH₃が尿中でH⁺と結合しNH₄⁺として排泄されることで酸排泄 acid excretion 酸排泄（acid excretion） acid excretion（酸排泄） を助ける。同時にグルタミン脱アミノ化 glutamine deamination グルタミン脱アミノ化（glutamine deamination） glutamine deamination（グルタミン脱アミノ化） で生じたα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） は糖新生の基質にもなり、その代謝の過程で新しいHCO₃⁻が生じて血中へ戻る。
flowchart TD
GLN["グルタミン"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutaminase'>グルタミナーゼ</span><br>H₂O"| GLU["グルタミン酸"]
GLN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutaminase'>グルタミナーゼ</span>"| NH3A["NH₃"]
GLU -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase (GDH)'>グルタミン酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| AKG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>"]
GLU -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase (GDH)'>グルタミン酸脱水素酵素</span>"| NH3B["NH₃"]
NH3A -->|"H⁺と結合（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）"| NH4["NH₄⁺<br>尿中へ排泄"]
NH3B -->|"H⁺と結合（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）"| NH4
AKG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>の後半（複数段階）"| OAA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>"]
OAA -->|"PEPカルボキシキナーゼ<br>GTP → GDP・CO₂を放出"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>"]
PEP -->|"糖新生の後半（複数段階）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphatase'>ビスホスファターゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphatase'>グルコース-6-ホスファターゼ</span>を含む"| GLC["グルコース"]⭐ 腎のグルタミン代謝は「酸排泄acid excretion酸排泄（acid excretion）acid excretion（酸排泄）」と「糖新生」を同時にこなす一石二鳥の経路。 アシドーシスが持続するほど腎のグルタミン取り込み・アンモニア生成・糖新生が並行して亢進する。
腎臓と肝臓の糖新生の比較
| 項目 | 肝臓 | 腎（皮質） |
|---|---|---|
| 糖新生への寄与 | 主要（全身の大部分） | 従属的だが、長期絶食・アシドーシスで比率上昇 |
| 主要基質 | 乳酸、糖原性アミノ酸glucogenic amino acid 糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）glucogenic amino acid（糖原性アミノ酸） （アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン））、グリセロール | グルタミン（優先的）、乳酸 |
| 産生グルコースの主な行き先 | 全身への供給 | 一部は腎自身で消費、残りは全身へ |
| 特徴的な誘導因子 | グルカゴン・絶食 | アシドーシス（グルタミン利用を強く誘導） |
筋・心臓の代謝
骨格筋
線維型により代謝特性が異なる（詳細な運動生理は運動の生化学）。
| 線維型 | 代謝特性 |
|---|---|
| I型（遅筋slow-twitch muscle遅筋（slow-twitch muscle）slow-twitch muscle（遅筋）） | 高い酸化能力、脂肪酸酸化fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） 優位、疲労耐性fatigue-resistant疲労耐性（fatigue-resistant）fatigue-resistant（疲労耐性） |
| IIX型（速筋） | 高い解糖能力、ミトコンドリア少、急速だが疲労しやすい |
| IIA型 | 酸化・解糖どちらも高い中間型 intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型） |
骨格筋はグルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphatase グルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ） を欠くため、グリコーゲン分解glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解） 産物を血糖として放出できない（自身のATP産生にのみ利用、肝と筋のグリコーゲン動員 glycogen mobilization グリコーゲン動員（glycogen mobilization） glycogen mobilization（グリコーゲン動員） の違い参照）。
心筋
心筋は絶えず拍動するため高い酸化的代謝 oxidative metabolism 酸化的代謝（oxidative metabolism） oxidative metabolism（酸化的代謝） 能力をもち、安静時は脂肪酸を主要基質としつつ、グルコース・乳酸・ケトン体も柔軟に利用する。虚血や心不全では基質利用とミトコンドリア機能が再構成され、単純な「脂肪酸から糖への切り替え」だけでは説明できない。2
運動への代謝適応
運動強度・持続時間duration 持続時間（duration）duration（持続時間） に応じて、燃料源と経路が段階的に切り替わる（詳細と各段の反応は運動の生化学）。
flowchart TD
A["運動開始"]
A --> B["数秒：ATP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatine phosphate'>クレアチンリン酸</span>（無酸素性・非乳酸性）"]
B --> C["数十秒〜数分：解糖（無酸素性・乳酸性）"]
C --> D["持続運動：有酸素的代謝（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative phosphorylation'>酸化的リン酸化</span>）優位に移行"]
D --> E["長時間：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid oxidation'>脂肪酸酸化</span>の割合が増加"]まとめ
- 赤血球はミトコンドリアを欠き解糖・2,3-BPGシャント・PPPPPP（pentose phosphate pathway）に依存。PK欠損（ATP不足）とG6PD欠損（抗酸化力antioxidant capacity 抗酸化力（antioxidant capacity）antioxidant capacity（抗酸化力） 不足）は機序の異なる溶血性貧血を起こす。
- 腎皮質は糖新生能力が高く（グルタミン優先）、髄質は嫌気的解糖 anaerobic glycolysis 嫌気的解糖（anaerobic glycolysis） anaerobic glycolysis（嫌気的解糖） に依存。アシドーシスは腎のグルタミン代謝（アンモニア生成＋糖新生＋HCO₃⁻の再生）を強く誘導する。
- 肝と腎の糖新生は基質選択性が異なり、腎はアシドーシス・長期絶食で寄与が増す。
- 筋線維は酸化型（I）・解糖型glycolytic (type IIB fiber) 解糖型（glycolytic (type IIB fiber)）glycolytic (type IIB fiber)（解糖型） （IIX）・中間型intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型） （IIA）に分かれ、骨格筋はG6Paseを欠くため血糖に寄与しない。心筋は脂肪酸を主に用いるが複数基質を柔軟に利用する。
- 運動時は無酸素性（ATP-CP→解糖）から有酸素性（酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） →脂肪酸酸化 fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化））へ段階的に燃料源が移行する。
出典
- 1.The variable manifestations of disease in pyruvate kinase deficiency and their management（Haematologica・2020）ピルビン酸キナーゼ欠損によるATP低下、2,3-BPG上昇、慢性溶血性貧血と臨床像閲覧 2026-08-20
- 2.Cardiac Energy Metabolism in Heart Failure（Circulation Research・2021）正常心筋の柔軟な基質利用と心不全におけるエネルギー代謝再構成閲覧 2026-08-20