血糖調節：肝・筋でのグリコーゲン動員；リン酸化カスケード；グルカゴンの作用

🧠 グリコーゲン動員glycogen mobilization グリコーゲン動員（glycogen mobilization）glycogen mobilization（グリコーゲン動員） は「ホルモン→Gタンパク質共役受容体→リン酸化カスケード phosphorylation cascadeリン酸化カスケード（phosphorylation cascade） phosphorylation cascade（リン酸化カスケード）」で読み、肝と筋で目的が違う、と捉える。 グルカゴン（肝）・アドレナリン（肝・筋）は代表的には cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）→プロテインキナーゼA protein kinase A (PKA) プロテインキナーゼA（protein kinase A (PKA)） protein kinase A (PKA)（プロテインキナーゼA） （PKA）経路でホスホリラーゼphosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase）phosphorylase（ホスホリラーゼ） を活性化・合成酵素を不活性化する。肝ではアドレナリンの α1 受容体→IP₃/Ca²⁺経路やグルコースによる調節も重要である¹。

ホルモンによる開始

受容体から cAMP ができるまでは、シグナルの因果の流れとして読む。

flowchart TD
  A["グルカゴン（肝）／アドレナリン（肝・筋のβ受容体）"]
  A --> B["Gタンパク質共役受容体（7回膜貫通）"]
  B --> C["Gs タンパク質が活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>活性化"]

リン酸化カスケード

ここから先は、酵素が次の酵素を「不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型） →活性型」に変える反応の連鎖である。各段で1分子の酵素が多数の基質分子を処理するので、シグナルが段ごとに増幅される。

flowchart TD
  ATP["ATP"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>を放出"| CAMP["cAMP"]
  CAMP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphodiesterase (PDE)'>ホスホジエステラーゼ</span><br>（インスリンで活性化）"| AMP["AMP（シグナル終了）"]
  PKAi["PKA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）<br>調節サブユニット2＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic subunit'>触媒サブユニット</span>2"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span> が調節サブユニットに結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な解離）"| PKAa["PKA <span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic subunit'>触媒サブユニット</span>（活性型）"]
  PHKb["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase kinase'>ホスホリラーゼキナーゼ</span> b<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"] -->|"PKA<br>ATP → ADP"| PHKa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase kinase'>ホスホリラーゼキナーゼ</span> a<br>（活性型）"]
  GPb["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen phosphorylase'>グリコーゲンホスホリラーゼ</span> b<br>（低活性型）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase kinase'>ホスホリラーゼキナーゼ</span> a<br>ATP → ADP"| GPa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen phosphorylase'>グリコーゲンホスホリラーゼ</span> a<br>（活性型）"]
  GLY["グリコーゲン"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen phosphorylase'>グリコーゲンホスホリラーゼ</span> a<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>で加リン酸分解"| G1P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-1-phosphate'>グルコース-1-リン酸</span>"]
  GSa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span> a<br>（活性型・脱リン酸型）"] -->|"PKA など<br>ATP → ADP"| GSb["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span> b<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>・リン酸化型）"]

⭐ 1つのシグナルで「分解ON・合成OFF」を同時に（相反調節reciprocal regulation相反調節（reciprocal regulation）reciprocal regulation（相反調節））。 PKA はホスホリラーゼキナーゼ phosphorylase kinase ホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase） phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ） を介してホスホリラーゼ phosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ） を活性化し、同時に合成酵素を直接リン酸化して不活性化する。無駄なサイクルを避け、正味でグルコース放出に向かう。リン酸化されると活性になるのがホスホリラーゼ phosphorylaseホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ）、不活性になるのが合成酵素という逆向きの対応が要点。

肝と筋の違い

グルカゴンの作用

グルカゴンは空腹・運動・低血糖のときに肝の糖産生を担う主要な調節因子である。

• 急性効果はグリコーゲン分解 glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis） glycogenolysis（グリコーゲン分解） が主。 生理的なグルカゴン上昇で肝の糖産生は速やかに増えるが、その増加は全面的にグリコーゲン分解 glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis） glycogenolysis（グリコーゲン分解） によるもので、糖新生への急性効果はほとんど無い。グリコーゲン分解glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解） の促進は時間とともに減弱する²。
• 糖新生の機構は整えるが、材料は増やせない。 グルカゴンは肝の糖新生の酵素系を誘導・活性化する（フルクトース-2,6-ビスリン酸fructose-2,6-bisphosphate フルクトース-2,6-ビスリン酸（fructose-2,6-bisphosphate）fructose-2,6-bisphosphate（フルクトース-2,6-ビスリン酸） の低下、PEPカルボキシキナーゼの誘導）が、筋・脂肪組織にはほとんど作用しないため、アミノ酸やグリセロールなど糖新生の材料の肝への供給は増やせない²。
• 空腹時の基礎分泌 basal 基礎分泌（basal） basal（基礎分泌） が欠かせない。 一晩絶食した状態では、基礎的なグルカゴン分泌が基礎インスリン basal insulin 基礎インスリン（basal insulin） basal insulin（基礎インスリン） の抑制作用に拮抗して、グリコーゲン分解glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解） と空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） を保っている。低血糖に対する拮抗反応と、運動中の筋へのグルコース供給でも中心的な役割を果たす²。

筋特有の活性化（運動時）

運動時、筋グリコーゲン分解 glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis） glycogenolysis（グリコーゲン分解） は次の機構でも活性化される。

• AMPによるアロステリック活性化 allosteric activatorsアロステリック活性化（allosteric activators） allosteric activators（アロステリック活性化）: AMP は筋型グリコーゲンホスホリラーゼglycogen phosphorylase グリコーゲンホスホリラーゼ（glycogen phosphorylase）glycogen phosphorylase（グリコーゲンホスホリラーゼ） を、リン酸化されていない b 型のままでも活性化する。肝型は AMP ではほとんど活性化されず、よりリン酸化依存的に制御される。
• Ca²⁺/カルモジュリンcalmodulinカルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン）: ホスホリラーゼキナーゼphosphorylase kinase ホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase）phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ） のδサブユニットはカルモジュリンcalmodulinカルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン）。筋収縮で上がる Ca²⁺ と、アドレナリン→cAMP→PKA の両方で活性化され、収縮とホルモン刺激 Hormonal stimulation ホルモン刺激（Hormonal stimulation） Hormonal stimulation（ホルモン刺激） を糖分解に結びつける³。

💡 筋グリコーゲンは血糖に出せない。 筋にはグルコース-6-ホスファターゼ glucose-6-phosphatase グルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase） glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ） がないため、分解して得たグルコース-6-リン酸 glucose-6-phosphate グルコース-6-リン酸（glucose-6-phosphate） glucose-6-phosphate（グルコース-6-リン酸） は解糖で ATP を作るのに使う（血糖に貢献しない）。血糖維持はもっぱら肝のグリコーゲン＋糖新生が担う。

インスリンによる逆方向調節（対比）

インスリン（摂食時）は、上のカスケードを逆向きに戻す。

flowchart TD
  GPa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen phosphorylase'>グリコーゲンホスホリラーゼ</span> a<br>（活性型）"] -->|"プロテインホスファターゼ1<br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>"| GPb["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen phosphorylase'>グリコーゲンホスホリラーゼ</span> b<br>（低活性型）"]
  GSb["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span> b<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"] -->|"プロテインホスファターゼ1<br>H₂O → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic phosphate'>無機リン酸</span>"| GSa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span> a<br>（活性型）"]

• インスリンはホスファターゼを介してホスホリラーゼ phosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ） を不活性化・合成酵素を活性化し、グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成） に向ける。ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） を活性化して cAMP を下げることも、カスケードの入口を止める。
• 肝ではグルコース・グルコース-6-リン酸glucose-6-phosphate グルコース-6-リン酸（glucose-6-phosphate）glucose-6-phosphate（グルコース-6-リン酸） がアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック） にホスホリラーゼ phosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ） を抑え合成酵素を促す。

まとめ

• グリコーゲン動員glycogen mobilization グリコーゲン動員（glycogen mobilization）glycogen mobilization（グリコーゲン動員） はグルカゴン/アドレナリン→Gタンパク質共役受容体→cAMP→PKA のリン酸化カスケード phosphorylation cascadeリン酸化カスケード（phosphorylation cascade） phosphorylation cascade（リン酸化カスケード）。
• PKA はホスホリラーゼ phosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ） を（ホスホリラーゼキナーゼphosphorylase kinase ホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase）phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ） 経由で）活性化し、合成酵素を不活性化（相反調節reciprocal regulation相反調節（reciprocal regulation）reciprocal regulation（相反調節））。各段で増幅。リン酸化でホスホリラーゼ phosphorylase ホスホリラーゼ（phosphorylase） phosphorylase（ホスホリラーゼ） は活性型、合成酵素は不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） になる。
• 肝は血糖維持（グルカゴンの主な標的、グルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphatase グルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ） で放出）、筋は自らの ATP 産生（既知のグルカゴン受容体 glucagon receptor グルカゴン受容体（glucagon receptor） glucagon receptor（グルカゴン受容体） が無いとされ、グルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphatase グルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ） なし）。
• グルカゴンの急性効果は肝グリコーゲン hepatic glycogen 肝グリコーゲン（hepatic glycogen） hepatic glycogen（肝グリコーゲン） 分解が主で、空腹時・低血糖・運動時の血糖維持を担う。
• 筋では運動時、AMP（アロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック））と Ca²⁺/カルモジュリンcalmodulin カルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン） （収縮連動）でも分解が活性化。
• インスリンはプロテインホスファターゼ1とホスホジエステラーゼ phosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)） phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） を介して合成方向へ切り替える。