血糖調節：高血糖；インスリン分泌；インスリン受容体

🧠 インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は「グルコース代謝glucose metabolism グルコース代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（グルコース代謝） でATP/ADP比が上がり、KATPKATP（ATP-sensitive potassium channel）チャネルが閉じて脱分極→Ca²⁺流入で分泌が始まる」が基本で、KATPチャネル非依存の代謝増幅経路が重なる、と読む。 血糖が上がると膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） がインスリンを出す。インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）。インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） が分泌を増幅し、Cペプチドが内因性分泌 endogenous secretion 内因性分泌（endogenous secretion） endogenous secretion（内因性分泌） の指標になる¹。

グルコース刺激によるインスリン分泌

膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） は血糖をセンシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） してインスリンを分泌する。グルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ）（半飽和濃度が血糖域にある低親和性 low affinity 低親和性（low affinity） low affinity（低親和性） 酵素）が血糖センサーとして働く。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperglycemia'>血糖上昇</span>"] --> B["β細胞へグルコース取り込み<br>（GLUT。ヒトでは主に <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 1'>GLUT1</span>）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucokinase'>グルコキナーゼ</span>でリン酸化（血糖センサー）<br>→ 解糖・ミトコンドリアでの酸化"]
  C --> D["ATP/ADP比 上昇"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-sensitive potassium channel'>KATP</span>チャネル（Kir6.2＋SUR1）が閉じる"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane depolarization'>膜脱分極</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Ca²⁺チャネル</span>開口"]
  F --> G["細胞内Ca²⁺上昇 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin granule'>インスリン顆粒</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>開口分泌</span>"]

⭐ KATPチャネルはスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） の標的。 スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） （グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリクラジドgliclazideグリクラジド（gliclazide）gliclazide（グリクラジド）など）は SUR1 に結合して、ATP と独立に KATPチャネルを閉じる²。2型糖尿病でインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を促進する。KATP 経路は分泌開始の中核だが、分泌量には別の代謝増幅経路も関与する。

⚠️ スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） は血糖が低くても分泌を促す。 グルコース代謝glucose metabolism グルコース代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（グルコース代謝） の段を飛ばしてチャネルを直接閉じるので、血糖に応じた歯止めが効かず、低血糖を起こしうる。血糖が高いときだけ分泌を増幅するインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 関連薬との違いはここにある。

💡 KATPチャネルの遺伝子変異は、分泌の「スイッチ」の向きで病気が逆になる。 Kir6.2（KCNJ11）や SUR1（ABCC8）の活性化型変異ではチャネルが ATP で閉じにくくなり、分泌が起こらず新生児糖尿病neonatal diabetes mellitus新生児糖尿病（neonatal diabetes mellitus）neonatal diabetes mellitus（新生児糖尿病）になる。逆に機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） ではチャネルが閉じたままになり、乳児の高インスリン性低血糖（先天性高インスリン血症congenital hyperinsulinism先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism）congenital hyperinsulinism（先天性高インスリン血症））を起こす。前者の多くはスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） で治療でき、これが主な治療法になっている²。

インクレチンとアミリン

• インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） （GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）、GIP）: 食事後に消化管から放出され、グルコース刺激性インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を増幅する。GLP-1 は高血糖時にグルカゴン分泌を抑制するが、GIP は状況によりグルカゴン分泌を促すことがある³。GLP-1受容体作動薬（リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）・セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）など）、DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬（シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）など）、GIP/GLP-1受容体作動薬（チルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド））が2型糖尿病治療に使われる。
• アミリンislet amyloid polypeptideアミリン（islet amyloid polypeptide）islet amyloid polypeptide（アミリン）: β細胞から共分泌。2型糖尿病で膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） のアミロイド沈着 amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition） amyloid deposition（アミロイド沈着） に関与。

インスリンの生合成とCペプチド

インスリンはプレプロインスリン preproinsulin プレプロインスリン（preproinsulin） preproinsulin（プレプロインスリン） として合成され、段階的に切り出される。Cペプチドはこの過程で生じる連結ペプチド C-peptide 連結ペプチド（C-peptide） C-peptide（連結ペプチド） である。

flowchart TD
  PPI["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preproinsulin'>プレプロインスリン</span>"] -->|"シグナル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidase'>ペプチダーゼ</span><br>小胞体で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal sequence'>シグナル配列</span>を除去"| PI["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span><br>（A鎖・B鎖が S–S 結合、Cペプチドで連結）"]
  PI -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase'>プロホルモン転換酵素</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase 1/3'>PC1/3</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase 2'>PC2</span><br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxypeptidase E'>カルボキシペプチダーゼE</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretory granules'>分泌顆粒</span>内"| INS["インスリン"]
  PI -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase'>プロホルモン転換酵素</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase 1/3'>PC1/3</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prohormone convertase 2'>PC2</span><br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxypeptidase E'>カルボキシペプチダーゼE</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretory granules'>分泌顆粒</span>内"| CP["Cペプチド"]

1分子のプロインスリン proinsulin プロインスリン（proinsulin） proinsulin（プロインスリン） からインスリンと Cペプチドが1分子ずつできるので、両者は等モルequimolar等モル（equimolar）equimolar（等モル）で分泌される。

⭐ Cペプチドは内因性インスリン分泌 endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion） endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の指標。 インスリンと等モル equimolar 等モル（equimolar） equimolar（等モル） で分泌され、肝初回通過代謝hepatic first-pass metabolism 肝初回通過代謝（hepatic first-pass metabolism）hepatic first-pass metabolism（肝初回通過代謝） や外因性インスリン exogenous insulin 外因性インスリン（exogenous insulin） exogenous insulin（外因性インスリン） 投与の影響を受けにくいため、β細胞機能の評価に有用である。ただし2型糖尿病ではインスリン抵抗性、腎機能、採血条件の影響を踏まえて解釈する⁴。インスリンは受容体を介した取り込みで速やかに除かれ、血中半減期plasma half-life 血中半減期（plasma half-life）plasma half-life（血中半減期） は約5分と短い。Cペプチドは約35分と長く、主に腎（糸球体濾過glomerular filtration糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過））で除去される⁵——腎機能が落ちると Cペプチドが高めに出るのはこのためである。

インスリン受容体とシグナル

インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）。インスリン結合で自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） し、インスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS) インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質） （IRSIRS, insulin receptor substrate）を介して2つの主要経路を動かす（詳細はインスリンのシグナル伝達）。

インスリンの代謝作用

高血糖（摂食時）にインスリンが行う「同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）・貯蔵」方向の作用。

• グルコース取り込み↑（筋・脂肪のGLUT4動員）。
• グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成） ↑・分解↓（プロテインホスファターゼ1による脱リン酸化 dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化））。
• 解糖↑・糖新生↓。
• 脂肪合成↑・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↓。
• タンパク質合成↑。

まとめ

• β細胞はグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） を血糖センサーに、ATP↑→KATPチャネル閉→脱分極→Ca²⁺流入→インスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）。
• KATPチャネルはスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） の標的（SUR1 に結合、血糖非依存に分泌を促すので低血糖に注意）。活性化型変異は新生児糖尿病 neonatal diabetes mellitus新生児糖尿病（neonatal diabetes mellitus） neonatal diabetes mellitus（新生児糖尿病）、機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） は先天性高インスリン血症 congenital hyperinsulinism先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism） congenital hyperinsulinism（先天性高インスリン血症）。
• インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） （GLP-1・GIP）が分泌を増幅、アミリンislet amyloid polypeptide アミリン（islet amyloid polypeptide）islet amyloid polypeptide（アミリン） を共分泌。
• プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） からインスリンと Cペプチドが等モル equimolar 等モル（equimolar） equimolar（等モル） で切り出される。Cペプチドは内因性インスリン分泌 endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion） endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の指標（外因性インスリンexogenous insulin 外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン） や肝初回通過の影響を回避、半減期約35分でインスリンの約5分より長い）。
• インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） で、PI3K-AKT（代謝）と MAPK（増殖）の2経路を動かし、同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）・貯蔵を促す。