Drug Atlas · B18 Antidiabetics / 糖尿病薬 · 必修
リラグルチド
liraglutide
🧠 全体像：リラグルチド liraglutide リラグルチド（liraglutide） liraglutide（リラグルチド） は、天然のGLP-1（半減期わずか数分）に脂肪酸（パルミチン酸palmitic acidパルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸））鎖を付けてアルブミンに結合させ、DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）分解からも守ることで半減期を数分から約13時間へ引き延ばした、1日1回投与を実用化した最初のGLP-1受容体作動薬である。インスリンのように血糖を強制的に下げるのではなく、「血糖が高いときだけインスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） を後押しする」というグルコース依存性 glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent） glucose-dependent（グルコース依存性） の効き方が低血糖の少なさと体重減少を同時にもたらし、LEADER試験で心血管イベント抑制を示した最初のGLP-1作動薬という歴史的な位置づけも持つ。
薬効群の中での位置づけ
インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） 関連薬は「GLP-1受容体だけを叩く薬」と「GIP・GLP-1の両方を叩く薬」に大別され、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） （1日2回〜週1回）と適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） の程度で使い分けが進んでいる。
| グループ | 代表薬 | 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） | 特徴・適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大） |
|---|---|---|---|
| GLP-1受容体作動薬 | エクセナチドexenatideエクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド） | 1日2回（徐放製剤は週1回） | エクセンジン-4exendin-4 エクセンジン-4（exendin-4）exendin-4（エクセンジン-4） 由来。ヒトGLP-1アナログではない最初の世代 |
| GLP-1受容体作動薬 | リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） | 1日1回 | 1日1回を実用化した最初のアナログ。LEADER試験で心血管イベント抑制 |
| GLP-1受容体作動薬 | デュラグルチドdulaglutideデュラグルチド（dulaglutide）dulaglutide（デュラグルチド） | 週1回 | Fc融合蛋白Fc fusion protein Fc融合蛋白（Fc fusion protein）Fc fusion protein（Fc融合蛋白） 型。REWIND試験で広い集団に心血管イベント抑制 |
| GLP-1受容体作動薬 | セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） | 週1回（経口製剤は1日1回） | 最も強力な単剤GLP-1作動薬。SUSTAIN-6・SELECT試験。経口製剤（リベルサス）が存在 |
| GIP/GLP-1デュアル作動薬 dual agonistデュアル作動薬（dual agonist） dual agonist（デュアル作動薬） | チルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） | 週1回 | GIPとGLP-1の両受容体 both receptors 両受容体（both receptors） both receptors（両受容体） を同時に作動させる唯一の薬。血糖・体重減少効果が最強 |
⭐ リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） とエクセナチド exenatide エクセナチド（exenatide） exenatide（エクセナチド） の違いは「起源」にある。 エクセナチドexenatide エクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド） はヒトGLP-1とは別物のエクセンジン-4 exendin-4 エクセンジン-4（exendin-4） exendin-4（エクセンジン-4） （トカゲ由来ペプチド）を基にしており、免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） や腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） を持つ。リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） はヒトGLP-1のアミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） を土台に脂肪酸鎖を加えただけのヒト型アナログであり、この設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） はデュラグルチド dulaglutideデュラグルチド（dulaglutide） dulaglutide（デュラグルチド）・セマグルチドsemaglutide セマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） にも受け継がれている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liraglutide'>リラグルチド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>受容体（Gs共役型GPCR）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑→PKA活性化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic alpha cell'>膵α細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>にグルカゴン分泌↓"]
A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vagal afferents'>迷走神経求心路</span>・視床下部（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arcuate nucleus'>弓状核</span>）へ作用"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed gastric emptying'>胃排出遅延</span>"]
E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite suppression'>食欲抑制</span>→摂食量↓"]
C --> H["血糖低下（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>のため単独では低血糖を来しにくい）"]
D --> H💡 「グルコース依存性glucose-dependentグルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性）」が低血糖の少なさとインスリンとの本質的な違いを作る。 インスリンは血糖値に関係なく細胞へのブドウ糖取り込みを強制するが、GLP-1受容体作動薬は血糖が高いときだけインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を後押しし、血糖が下がればその効果も弱まる。この性質のため、GLP-1作動薬単独では重症低血糖をほとんど起こさない（インスリンやスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） と併用すると話は別である）。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経路 | 皮下注射 |
| 半減期 | 約13時間（脂肪酸鎖によるアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） とDPP-4分解耐性による） |
| 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） | 1日1回 |
| 代謝 | 蛋白質として全身で異化 catabolism異化（catabolism） catabolism（異化）。特定の主要代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） は関与しない |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 糖尿病治療 | 2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール）。ASCVDASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）合併例では心血管イベント抑制目的でも選択される（LEADER試験） |
| 肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症） | 高用量製剤（サクセンダ）として肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症）の体重管理に用いる（SCALE試験）。減量幅はセマグルチド semaglutideセマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド）・チルゼパチドtirzepatide チルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） よりやや小さい |
用法・用量
皮下注射で、低用量から開始し消化器症状を見ながら週単位で漸増する（2型糖尿病用と肥満症 Obesity 肥満症（Obesity） Obesity（肥満症） 用で最終用量・製剤が異なる）。実際の用量は適応・体重・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） の既往・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の家族歴、多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2 多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型） （MEN2MEN2, multiple endocrine neoplasia type 2）（げっ歯類でC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） 増加が確認されたためのFDAFDA（Food and Drug Administration）の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。ヒトでの因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は確立していない）
- ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） の既往・疑いでは投与を再考する
- 胆石・胆嚢炎のリスクが体重減少に伴い増加しうる
- 重度の胃不全麻痺 gastroparesis 胃不全麻痺（gastroparesis） gastroparesis（胃不全麻痺） では胃排出遅延 delayed gastric emptying 胃排出遅延（delayed gastric emptying） delayed gastric emptying（胃排出遅延） 作用により症状が悪化しうる
- インスリン・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） と併用する場合は低血糖リスクが上昇するため減量を検討する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 悪心・嘔吐（用量漸増dose escalation 用量漸増（dose escalation）dose escalation（用量漸増） で軽減することが多い）、下痢または便秘 |
| 注意 | 注射部位反応、食欲低下に伴う体重減少（治療目的therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim）therapeutic aim（治療目的） の場合は望ましいが、過度な場合は評価する） |
| 重篤・まれ | 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） （腹痛で疑う）、胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）・胆嚢炎、甲状腺C細胞腫瘍thyroid C-cell tumor 甲状腺C細胞腫瘍（thyroid C-cell tumor）thyroid C-cell tumor（甲状腺C細胞腫瘍） （動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）） |
まとめ
- 天然GLP-1に脂肪酸鎖を付けてアルブミンに結合させ、半減期を約13時間へ延ばした1日1回投与のGLP-1受容体作動薬。
- グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） にインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） ↑・グルカゴン↓、胃排出遅延delayed gastric emptying胃排出遅延（delayed gastric emptying）delayed gastric emptying（胃排出遅延）、食欲抑制appetite suppression 食欲抑制（appetite suppression）appetite suppression（食欲抑制） という共通機序を持つ。
- グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） のため単独では低血糖を来しにくい。
- LEADER試験で心血管イベント抑制を示した最初のGLP-1作動薬。
- 高用量製剤（サクセンダ）は肥満症 Obesity 肥満症（Obesity） Obesity（肥満症） 治療にも用いられる。
- 甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）・MEN2の既往・家族歴は禁忌。急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）・胆石症cholelithiasis 胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症） に注意する。