糖尿病性腎症

🧠 全体像：糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）は「慢性高血糖が構造（終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs)終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物）によるGBM肥厚・メサンギウム基質mesangial matrixメサンギウム基質（mesangial matrix）mesangial matrix（メサンギウム基質）増加）と血行動態（輸入細動脈afferent arteriole輸入細動脈（afferent arteriole）afferent arteriole（輸入細動脈）の拡張＋輸出細動脈efferent arteriole輸出細動脈（efferent arteriole）efferent arteriole（輸出細動脈）の収縮による糸球体高血圧glomerular hypertension糸球体高血圧（glomerular hypertension）glomerular hypertension（糸球体高血圧）・過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過））の両方を同時に傷害する」という二重機序で進む疾患である。この二重性のせいで、早期は障害が進んでいるにもかかわらずGFRがむしろ上昇するという一見矛盾した所見を示す。近年はアルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）を伴わずにGFRが低下する表現型まで含めた「糖尿病性腎臓病diabetic kidney disease糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）diabetic kidney disease（糖尿病性腎臓病）」というより広い概念が臨床の中心に置かれ、治療もRAS阻害薬にSGLT2阻害薬・非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist）nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist（非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）・GLP-1受容体作動薬を組み合わせる時代に変わった。

用語：糖尿病性腎症と糖尿病性腎臓病

• 古典的な「糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）」は、GBM肥厚・メサンギウム拡大mesangial expansionメサンギウム拡大（mesangial expansion）mesangial expansion（メサンギウム拡大）・結節性糸球体硬化nodular glomerulosclerosis結節性糸球体硬化（nodular glomerulosclerosis）nodular glomerulosclerosis（結節性糸球体硬化）という腎生検で確認される特徴的な組織像を指す用語として整理し直されている。
• 一方、現行のKDIGO診療ガイドラインが用いる「糖尿病性腎臓病diabetic kidney disease糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）diabetic kidney disease（糖尿病性腎臓病）」は、腎生検所見の有無にとらわれず、長期の糖尿病患者に生じる慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）を臨床像・疫学でとらえるより広い概念である。
• この広い概念には、アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）を伴わずにeGFRだけが低下する「非アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）性糖尿病性腎臓病diabetic kidney disease糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）diabetic kidney disease（糖尿病性腎臓病）」という表現型が含まれる。とくに2型糖尿病で一定数みられ、アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）陰性だけで糖尿病性の腎障害を除外してはならない。
• 以下「糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）」は、原則としてこの広い臨床概念を指す。

病態：構造と血行動態の二重機序

flowchart TD
    A["慢性高血糖"] --> B["タンパク質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Nonenzymatic glycation'>非酵素的糖化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='advanced glycation end products (AGEs)'>終末糖化産物</span>の蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type IV collagen'>IV型コラーゲン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibronectin'>フィブロネクチン</span>増加"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular basement membrane'>糸球体基底膜</span>肥厚・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesangial matrix'>メサンギウム基質</span>増加"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afferent arteriole'>輸入細動脈</span>の拡張＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='efferent arteriole'>輸出細動脈</span>の収縮"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraglomerular pressure'>糸球体内圧</span>上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular hypertension'>糸球体高血圧</span>）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular hyperfiltration'>糸球体過剰濾過</span><br>（早期はGFR上昇）"]
    H --> I["糸球体毛細血管への機械的傷害"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nodular glomerulosclerosis'>結節性糸球体硬化</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Kimmelstiel-Wilson nodules'>Kimmelstiel-Wilson結節</span>）"]
    I --> J
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Nephron'>ネフロン</span>喪失・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='albuminuria'>アルブミン尿</span>・GFR低下"]

💡 早期にGFRが上昇するのは矛盾ではない。輸出細動脈efferent arteriole輸出細動脈（efferent arteriole）efferent arteriole（輸出細動脈）が輸入細動脈afferent arteriole輸入細動脈（afferent arteriole）afferent arteriole（輸入細動脈）より強く収縮し糸球体内圧intraglomerular pressure糸球体内圧（intraglomerular pressure）intraglomerular pressure（糸球体内圧）が上がるため、過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過）という形で一時的にGFRを押し上げる。この血行動態異常altered kinetics動態異常（altered kinetics）altered kinetics（動態異常）が同時進行する構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）（GBM肥厚）を覆い隠す。

病理

糸球体病変は次の所見の組み合わせで確認する。

⭐ 輸出細動脈efferent arteriole輸出細動脈（efferent arteriole）efferent arteriole（輸出細動脈）まで硝子化hyalinization硝子化（hyalinization）hyalinization（硝子化）が及ぶ点は、高血圧による腎硬化症nephrosclerosis腎硬化症（nephrosclerosis）nephrosclerosis（腎硬化症）（輸入細動脈afferent arteriole輸入細動脈（afferent arteriole）afferent arteriole（輸入細動脈）優位の硝子化hyalinization硝子化（hyalinization）hyalinization（硝子化））との鑑別軸になる。進行すると尿細管萎縮・間質線維化tubular atrophy and interstitial fibrosis尿細管萎縮・間質線維化（tubular atrophy and interstitial fibrosis）tubular atrophy and interstitial fibrosis（尿細管萎縮・間質線維化）が加わり、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）の像に移行する。

自然経過

1. 糸球体過剰濾過glomerular hyperfiltration糸球体過剰濾過（glomerular hyperfiltration）glomerular hyperfiltration（糸球体過剰濾過）期 — 無症候、GFR上昇。
2. 微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿）期 — 可逆性を期待しうる最早期の臨床的異常。
3. 顕性アルブミン尿Overt/Macroalbuminuria顕性アルブミン尿（Overt/Macroalbuminuria）Overt/Macroalbuminuria（顕性アルブミン尿）期 — 高血圧の出現と時期を一にする。
4. GFR低下期 — アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）がさらに増加しながらGFRが低下する。
5. 末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） — 腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）を要する。

進行して大量蛋白尿を来すとネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）を呈することがある。

1型糖尿病は発症日が明確なため、この経過をおおむね発症後の年数で予測できる。一方2型糖尿病は診断前に高血糖が数年単位で先行していることが多く、診断時点ですでに微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿）や進行した病変を伴うことがあり、発症時期を臨床的に遡って特定しにくい。

診断と病期

現行の病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）は、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）全般で用いるCGA分類（原因・GFR区分・アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）区分）をそのまま適用し、旧来の1〜5の番号による病期表記は一次資料の中心ではない。

GFR区分は慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）と共通のG1〜G5（90以上〜15未満）の6区分を用いる。同じUACRでもGFRが低いほど、同じGFRでもUACRが高いほど腎不全・心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）のリスクが高い。

• 2型糖尿病は診断時、1型糖尿病は発症5年後から年1回以上UACRとeGFRを評価する。
• アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）は運動、発熱、感染、月経、著明な高血糖で一過性に上昇するため、初回高値は3〜6か月以内の複数検体で確認する。
• 網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）の併存は診断を支持する所見になる。とくに1型糖尿病では、網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）を伴わない腎症は非典型とみなす。

⚠️ 腎生検を考える状況：急速な腎機能低下、血尿・活動性尿沈渣active urine sediment活動性尿沈渣（active urine sediment）active urine sediment（活動性尿沈渣）、網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）を欠く（とくに罹病期間duration of disease罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間）5年未満の1型糖尿病）、罹病期間duration of disease罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間）が短いのにネフローゼ域蛋白尿nephrotic-range proteinuriaネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria）nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿）、全身疾患systemic disease全身疾患（systemic disease）systemic disease（全身疾患）を示唆する所見——これらでは他の腎疾患の合併を考え、腎生検を検討する。

鑑別

治療

血糖・血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）と腎保護薬を並行する集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）アプローチが標準治療である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diabetic nephropathy'>糖尿病性腎症</span>の診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lifestyle'>生活習慣</span>・血糖・血圧・脂質を包括管理"]
    B --> C["ACE阻害薬またはARBを最大<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerance (of a dose/treatment)'>耐容</span>量まで"]
    C --> D["適応eGFRでSGLT2阻害薬を追加"]
    D --> E{"RAS阻害薬・SGLT2阻害薬下でも<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='albuminuria'>アルブミン尿</span>が残るか"}
    E -->|"はい・K正常"| F["非ステロイド型MRAを追加"]
    E -->|"はい・血糖未達/肥満"| G["GLP-1受容体作動薬を追加"]
    F --> H["定期的なK・eGFRモニタリング"]
    G --> H
    H --> I["進行例では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kidney replacement therapy, KRT'>腎代替療法</span>を計画"]

• 血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）：HbA1c目標は年齢、罹病期間duration of disease罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間）、低血糖リスク、併存症に応じて個別化する。厳格すぎる目標は進行した高齢患者elderly patients高齢患者（elderly patients）elderly patients（高齢患者）では低血糖の害が利益を上回りうる。
• 血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）とRAS阻害薬：高血圧かつアルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）がある患者ではACE阻害薬またはARB（エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）、ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）など）を最大耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）量まで用いる。⚠️ ACE阻害薬とARBの併用は禁忌であり、腎保護の上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）なく高K血症・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）のリスクだけが上がる。開始・増量後は2〜4週でクレアチニンとKを確認し、クレアチニンの30%以下の上昇では中止せず経過をみる。
• SGLT2阻害薬：エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン）・ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）などは、一定水準以上のeGFRでアルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）を伴う2型糖尿病の腎複合アウトカムall-or-none outcomesアウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム）（GFR半減・末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）・腎死）を減らすと確立し、RAS阻害薬と並ぶ標準治療の柱である。開始直後の可逆的eGFR低下だけでは中止しない。
• 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist）nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist（非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）：フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン）は、RAS阻害薬とSGLT2阻害薬を使用してもなお血清K正常かつアルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）が残る2型糖尿病患者に追加すると、腎・心血管複合アウトカムall-or-none outcomesアウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム）をさらに減らす。SGLT2阻害薬との併用で効果が上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）される可能性が報告されている。
• GLP-1受容体作動薬：セマグルチドsemaglutidセマグルチド（semaglutid）semaglutid（セマグルチド）は、eGFR・アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）の重症度によらず主要腎アウトカムall-or-none outcomesアウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム）（GFR半減、eGFR15未満持続、腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）、腎・心血管死の複合）を有意に減らすと示された。SGLT2阻害薬でも血糖目標に達しない患者や肥満を伴う患者へ、セマグルチドsemaglutidセマグルチド（semaglutid）semaglutid（セマグルチド）やリラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）などのGLP-1受容体作動薬を血糖・体重・腎保護目的に用いる。
• 生活習慣Lifestyle生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣）・脂質・禁煙：食塩制限、禁煙、体重管理、脂質管理を行う。極端な低蛋白食は栄養障害malnutrition栄養障害（malnutrition）malnutrition（栄養障害）のリスクがあり一律には推奨しない。
• 腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）：進行例では慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）の管理指針に準じ、透析・腎移植・包括的保存的腎臓療法comprehensive conservative care包括的保存的腎臓療法（comprehensive conservative care）comprehensive conservative care（包括的保存的腎臓療法）を患者の希望と全身状態に応じて計画する。

⚠️ RAS阻害薬・SGLT2阻害薬・非ステロイド型MRAはいずれも高K血症・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）のリスクを伴い、開始・増量時は血清Kとクレアチニンを監視する。ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）やNSAIDsは腎血流renal blood flow腎血流（renal blood flow）renal blood flow（腎血流）を低下させ急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）を誘発しうるため可能な限り回避する。

まとめ

• 糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）は、終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs)終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物）によるGBM肥厚・メサンギウム基質mesangial matrixメサンギウム基質（mesangial matrix）mesangial matrix（メサンギウム基質）増加という構造的機序と、輸出細動脈収縮efferent arteriole vasoconstriction輸出細動脈収縮（efferent arteriole vasoconstriction）efferent arteriole vasoconstriction（輸出細動脈収縮）による糸球体高血圧glomerular hypertension糸球体高血圧（glomerular hypertension）glomerular hypertension（糸球体高血圧）・過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過）という血行動態的機序が同時に進む疾患で、この二重性が早期のGFR上昇という一見矛盾した所見を説明する。
• 現行のKDIGO分類は、組織像に基づく糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）と、非アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）性表現型を含む広い糖尿病性腎臓病diabetic kidney disease糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）diabetic kidney disease（糖尿病性腎臓病）を区別し、重症度評価は慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）共通のCGA分類（GFR区分G1〜G5、アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）区分A1〜A3）で行う。
• 病理は結節性糸球体硬化nodular glomerulosclerosis結節性糸球体硬化（nodular glomerulosclerosis）nodular glomerulosclerosis（結節性糸球体硬化）（Kimmelstiel-Wilson結節Kimmelstiel-Wilson nodulesKimmelstiel-Wilson結節（Kimmelstiel-Wilson nodules）Kimmelstiel-Wilson nodules（Kimmelstiel-Wilson結節））と輸入・輸出両細動脈の硝子化hyalinization硝子化（hyalinization）hyalinization（硝子化）が特徴で、後者は高血圧による腎硬化症nephrosclerosis腎硬化症（nephrosclerosis）nephrosclerosis（腎硬化症）との鑑別点になる。
• 急速な腎機能低下、活動性尿沈渣active urine sediment活動性尿沈渣（active urine sediment）active urine sediment（活動性尿沈渣）、網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）を欠く例、罹病期間duration of disease罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間）が短い例では、他の腎疾患の合併を疑い腎生検を検討する。
• 治療の柱はRAS阻害薬・SGLT2阻害薬・非ステロイド型MRA・GLP-1受容体作動薬を血糖・血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）と組み合わせる集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）アプローチで、K・腎機能モニタリングと造影剤・NSAIDs回避を並行する。