エンパグリフロジン

🧠 全体像：エンパグリフロジン empagliflozin エンパグリフロジン（empagliflozin） empagliflozin（エンパグリフロジン） はSGLT2阻害薬というクラスの評価そのものを変えた薬である。EMPA-REG OUTCOME試験（2015年）で心血管死亡 cardiovascular death心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡）・心不全入院を有意に減らすことを示し、これが「血糖降下薬glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent）glucose-lowering agent（血糖降下薬） に心血管保護効果を期待する」という現在の糖尿病治療の発想の出発点になった。以後、ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）を含む同クラス全体が心不全・腎保護薬として再評価される流れを作った、クラスの中でも歴史的な意味を持つ一剤である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ EMPA-REG OUTCOMEの結果は当時、糖尿病治療薬diabetes drug 糖尿病治療薬（diabetes drug）diabetes drug（糖尿病治療薬） の常識を覆した。 それまでの血糖降下薬 glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent） glucose-lowering agent（血糖降下薬） は「血糖を下げること」以上の価値を大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） で示せていなかったが、この試験でエンパグリフロジン empagliflozin エンパグリフロジン（empagliflozin） empagliflozin（エンパグリフロジン） は血糖低下とは別の経路（体液量body fluid volume体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量）・血行動態・心筋エネルギー代謝 Energy Metabolism エネルギー代謝（Energy Metabolism） Energy Metabolism（エネルギー代謝） など複数の仮説）で心血管死亡 cardiovascular death 心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡） を減らすことを示した。以後の糖尿病治療ガイドラインが「心血管リスクの高い患者にはSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬を優先」という構成に変わった転換点である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='empagliflozin'>エンパグリフロジン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal proximal tubule'>腎近位尿細管</span>の<br>SGLT2を選択的に阻害"] --> B["糖の再吸収↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary glucose excretion'>尿糖排泄</span>↑"]
    B --> C["血糖低下（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin-independent'>インスリン非依存</span>性）"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>↓"]
    D --> E["心臓の前負荷↓・血圧軽度低下"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubuloglomerular feedback'>尿細管糸球体フィードバック</span>回復"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afferent arteriole'>輸入細動脈</span>収縮→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraglomerular pressure'>糸球体内圧</span>↓"]
    G --> H["腎保護"]
    E --> I["心不全症状の改善・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiovascular death'>心血管死亡</span>↓"]
    A -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketogenesis'>ケトン体産生</span>が優位になる状況で"| J["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)'>正常血糖ケトアシドーシス</span>"]

薬物動態

適応

用法・用量

2型糖尿病では成人に10 mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、効果不十分なら25 mgへ増量できる。慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） は10 mg 1日1回で、10 mgを上回る有効性は確認されていないので、それを期待して25 mgを使わない（2型糖尿病を合併し血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） が不十分なら血糖改善目的で25 mgに増量できる）¹。実際の用量は適応・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌は国で書き分けられている。1型糖尿病と重度腎機能障害は日本・米国・EUのいずれの禁忌欄にも無い。

• 1型糖尿病：日本は2型糖尿病と診断された患者にのみ使って1型糖尿病には投与せず、1型糖尿病を合併する慢性心不全 chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure） chronic heart failure（慢性心不全）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） でもケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） のおそれから投与を避ける¹。米国は1型糖尿病の血糖改善には推奨せず（糖尿病ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis 糖尿病ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis）diabetic ketoacidosis（糖尿病ケトアシドーシス） の危険を高めうる）²、EUは使うべきでないとする³
• 腎機能：日本は高度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・透析中の末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） では血糖改善を目的に投与せず、心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） ではeGFR 20未満で投与の必要性を慎重に判断する¹。米国はeGFR 30未満での血糖改善目的の使用を推奨しない²
• 肝機能：EUは重度肝機能障害での使用を推奨しない（経験が限られ、曝露が増える）³
• ⚠️ 正常血糖ケトアシドーシスeuglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)）euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス）：血糖が著明に高くなくても起こりうる。脱水・感染・手術・低炭水化物食low-carbohydrate diet 低炭水化物食（low-carbohydrate diet）low-carbohydrate diet（低炭水化物食） が誘因になる。周術期の扱いは国で違う：日本は手術前後を禁忌とし¹、米国は手術や長時間の絶食を伴う処置の少なくとも3日前から可能なら休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する²
• ⚠️ 性器感染症genital infection性器感染症（genital infection）genital infection（性器感染症）・尿路感染症：尿糖 glycosuria 尿糖（glycosuria） glycosuria（尿糖） 増加による外陰部 vulva外陰部（vulva） vulva（外陰部）・尿路の高糖環境が誘因
• ⚠️ 体液量減少volume depletion体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少）・低血圧：利尿薬併用例・高齢者で注意
• SU薬・インスリンとの併用では低血糖リスクが上がる

副作用

まとめ

• SGLT2阻害薬。腎近位尿細管renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管） のSGLT2を阻害し尿糖排泄 urinary glucose excretion 尿糖排泄（urinary glucose excretion） urinary glucose excretion（尿糖排泄） を促す。
• EMPA-REG OUTCOME試験（2015年）でクラス初の心血管死亡 cardiovascular death 心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡） 減少を示し、SGLT2阻害薬の位置づけを「血糖薬」から「心血管保護薬」へ変えた歴史的な一剤。
• 心不全の治療薬として駆出率 ejection fraction駆出率（ejection fraction） ejection fraction（駆出率）・糖尿病の有無を問わず使われ、駆出率ejection fraction 駆出率（ejection fraction）ejection fraction（駆出率） の低下した心不全では4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF) 4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱） の一角。
• 最大の注意点は正常血糖ケトアシドーシス euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)） euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス）。周術期は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。
• 性器感染症genital infection性器感染症（genital infection）genital infection（性器感染症）・尿路感染症、体液量減少volume depletion 体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少） による低血圧も重要な副作用。
• 米国の添付文書は本剤にも下肢切断 lower limb amputation 下肢切断（lower limb amputation） lower limb amputation（下肢切断） の注意項目を置くが、4つのアウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） 試験の合計では切断の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 4.3・本剤5.0（1,000患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり）、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.05（95%信頼区間0.81〜1.36）だった。慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の試験だけではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 2.9・本剤4.3（1,000患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり）で、足趾toe(s)足趾（toe(s)）toe(s)（足趾）・中足部midfoot 中足部（midfoot）midfoot（中足部） の切断が多かった²。アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） 試験でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に対する切断の明らかな増加が示されたのはカナグリフロジン CANVAS Program カナグリフロジン（CANVAS Program） CANVAS Program（カナグリフロジン） である。